李鍇+朱曉玲+李偉科

【摘要】 目的：探討兩性霉素B搶先治療侵襲性肺部真菌感染（IPFI）的臨床效果及安全性。方法：回顧性分析2013年1月-2016年5月筆者所在醫(yī)院ICU收治且使用兩性霉素B搶先治療的合并IPFI重癥患者的臨床資料。結(jié)果：兩性霉素B搶先治療IPFI患者42例，痊愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42）。兩性霉素B治療中最常見的不良反應為低鉀血癥，共32例，其余不良反應包括轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發(fā)熱、胃腸道反應、靜脈炎等，不良反應癥狀均較為輕微，經(jīng)對癥處理多能得到控制。結(jié)論：兩性霉素B搶先治療IPFI效果確切、安全，不良反應輕。

【關(guān)鍵詞】 兩性霉素B； 侵襲性肺部真菌感染； 臨床療效； 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.076 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）10-0142-02

侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）為真菌侵入人體后引起的肺部-支氣管真菌感染，嚴重時可造成肺部組織壞死或可經(jīng)血循環(huán)轉(zhuǎn)移至其他器官組織。隨著社會老齡化及免疫抑制劑、激素、廣譜抗生素、各種介入治療、惡性腫瘤放療等的廣泛應用，IPFI發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢，資料顯示念珠菌屬的IPFI病死率達30%～40%，曲霉菌屬IPFI患者病死率更是高達50%～100%[1]，因此及時、有效的治療具有極其重要的臨床意義。兩性霉素B是目前臨床常用且療效獲得明確的侵襲性真菌感染治療藥物，與其他昂貴的抗真菌藥物相比，具有明顯的價格優(yōu)勢。本研究對筆者所在醫(yī)院采用兩性霉素B搶先治療IPFI的效果及安全性進行回顧性分析，并報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月-2016年5月筆者所在醫(yī)院ICU收治的合并IPFI重癥患者共42例，均符合中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會指定的《重癥患者IPFI診斷與治療指南》中的相關(guān)診斷標準[2]，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、病原學、影像學及實驗室檢查證實，均排除肝腎功能衰竭、惡性腫瘤晚期、慢性真菌性疾病、中途放棄治療等情況者。其中男29例，女13例；年齡29～78歲，平均（54.26±7.13）歲。原發(fā)?。郝宰枞苑渭膊〖毙约又仄?3例，重癥肺炎8 例，支氣管肺炎7例，肺癌1例，心腦血管疾病5例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，結(jié)核病1例、多發(fā)傷3例，腹腔感染1例，雙側(cè)胸腔積液3例。所有患者均進行1或2次下呼吸道分泌物培養(yǎng)試驗，其中：白色念珠菌14例，熱帶念珠菌5例，毛霉菌7例，曲霉菌2例，光滑念珠菌4例，近光滑念珠菌8例，克柔念珠菌2例，其中合并細菌感染25例。

1.2 方法

所有患者均接受國產(chǎn)注射用兩性霉素B（華北藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg/瓶）治療，起始劑量為5 mg/d，加入至50 ml生理鹽水中微量泵緩慢靜脈泵入，避光使用，滴注時間6～8 h。之后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5 mg，最大劑量為25～30 mg/d。輸液中同時加入一定量地塞米松以降低毒副反應，注意補充鉀預防低鉀血癥。所有患者均酌情給予抗菌藥物、免疫抑制劑、抗病毒藥物等對癥治療。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療期間不良反應發(fā)生情況，并評價臨床療效。不良反應根據(jù)文獻[3]結(jié)合患者治療過程中惡心嘔吐、發(fā)熱、寒顫、靜脈炎等發(fā)生情況，按照按“肯定有關(guān)”“可能有關(guān)”“可能無關(guān)”“無關(guān)”“無法評定”5級別進行評價，將“肯定有關(guān)”與“可能有關(guān)”記為藥品不良反應。

1.4 療效判定標準

參考衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導原則》進行療效評價，分為治愈、顯效、有效和無效4個級別，治愈：經(jīng)治療后真菌感染的臨床癥狀、體征、實驗室檢查及X線檢查均恢復正常；顯效：患者病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述指標仍有1項未完全恢復正常；有效：患者病情有所好轉(zhuǎn)，但上述指標仍有2項未完全恢復正常；無效：用藥72 h后患者病情仍無改善或者甚至加重[4]?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩性霉素B搶先治療IPFI患者42例，治愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42），其對各種真菌感染治療效果見表1。

2.2 不良反應

兩性霉素B治療中最常見不良反應為低鉀血癥，共

32例（占76.19%），多發(fā)生于用藥后1周內(nèi)，血鉀水平最低為2.08 mmol/L，大多數(shù)經(jīng)每日補鉀得以糾正，部分患者停藥后血鉀水平自行恢復。其余不良反應包括轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發(fā)熱、胃腸道反應、靜脈炎等，見表2。

3 討論

深部真菌感染病原菌以念珠菌、曲霉菌、隱球菌等多見，可在機體免疫能力減弱或正常菌群紊亂時侵犯內(nèi)臟器官或血液、骨骼等系統(tǒng)而導致深部感染[5]。入住ICU的多為重癥患者，由于受到創(chuàng)傷、大手術(shù)、機械通氣、侵入性操作及接受廣譜抗生素治療，患者免疫能力較低、菌群失調(diào)使得發(fā)生IPFI的機率明顯增高，尤其是合并呼吸系統(tǒng)疾病特別是COPD患者。COPD多發(fā)生于老年人，肺功能和氣道防疫能力差、免疫功能低且多伴有其他基礎(chǔ)疾病，在接受長期大量抗生素治療容易造成機體菌群失調(diào)，導致真菌生長繁殖而引起IPFI[6]，本研究中原發(fā)病為慢性阻塞性肺疾病急性加重期者共13例，最為多見。

IPFI早期診斷較為困難，導致許多患者在未能獲得有效診治前已死亡，早期抗真菌感染治療能顯著降低病死率、提高預后。目前IPFI的治療分為預防治療、經(jīng)驗治療、搶先治療及確診治療，其中搶先治療越來越受到重視，認為該方式既能保證患者獲得及時治療，又避免大劑量抗真菌藥物使用引起的嚴重不良反應。祁春艷等[7]比較不同時機兩性霉素B脂質(zhì)體治療COPD合并IPFI效果，結(jié)果顯示搶先/經(jīng)驗治療有效率明顯高于挽救/目標治療（76.47% vs 45.45%），而且能明顯縮短療程，未增加不良反應。柴俊月等[8]采用國產(chǎn)兩性霉素B搶先治療血液病合并IPFI患者，結(jié)果使用時間2周以上，總有效率為86.7%，不良反應按照WHO藥物毒性分級標準均為Ⅰ～Ⅱ級，患者可耐受。本研究中利用兩性霉素B搶先治療ICU合并IPFI重癥患者42例，結(jié)果痊愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42），其中對常見的白色念珠菌和近光滑念珠菌治療總有效率為92.86%和100%，對曲霉菌的治療有效率也為100%，取得令人滿意的效果，與上述其他報道的結(jié)果相似，進一步表明了兩性霉素B搶先治療對IPFI的有效性。

兩性霉素B為廣譜多烯類抗真菌藥物，幾乎對所有真菌具有抗菌作用，其機制主要是通過結(jié)合細胞膜上的甾醇來使得細胞內(nèi)物質(zhì)外漏，并能侵入細胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)來改變膜結(jié)構(gòu)及影響膜蛋白的位置與功能，從而達到抗真菌的目的。但其缺點是組織穿透能力強、需靜脈給藥且毒性較大，常見的有肝腎功能損害、低血壓、寒顫、高熱、惡心嘔吐等。目前認為以小劑量起始能減少兩性霉素B的不良反應[9]，本研究中患者以5 mg為起始劑量，之后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5 mg，最大劑量為25～30 mg/d，患者最常見的不良反應為低血壓，發(fā)生率為76.19%，與文獻[10-12]報道相符，其發(fā)生原因主要與兩性霉素B損害腎小管功能引起患者腎功能異常導致鉀吸收下降有關(guān)，通常在補鉀治療或停藥后恢復，其他不良反應有轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發(fā)熱、胃腸道反應、靜脈炎等，程度均較輕，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，不影響患者的繼續(xù)治療。

綜上所述，兩性霉素B搶先治療ICU合并IPFI重癥患者效果確切，雖然會引起一定不良反應，但多數(shù)癥狀較輕、患者可耐受，認為該藥物可作為IPFI有效的治療藥物來使用。

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（收稿日期：2016-12-18）

①南寧市第三人民醫(yī)院 廣西 南寧 530003