楊志健，楊 文，張春燕，于曉紅，朱文婭，黃學(xué)飛 （北京海軍總醫(yī)院干部消化內(nèi)科，北京 100048）

托伐普坦治療高齡難治性心力衰竭患者的療效觀察

楊志健，楊 文，張春燕，于曉紅，朱文婭，黃學(xué)飛 （北京海軍總醫(yī)院干部消化內(nèi)科，北京 100048）

目的：觀察托伐普坦在高齡難治性心力衰竭患者中的安全性及療效。方法：對我院干部消化內(nèi)科收治的24例常規(guī)治療效果不佳的高齡難治性心力衰竭患者加用托伐普坦，觀察患者心率（HR）、血壓（BP）、呼吸頻率（RR）、末梢血氧飽和度（SPO2）、24 h尿量、體質(zhì)量、每搏輸出量（SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、血鈉（Na）、血鉀（K）、B型尿鈉酸（BNP）、尿酸、體征及不良反應(yīng)。結(jié)果：托伐普坦可明顯改善難治性心衰患者的SV[（64.4 ± 11.3） mL vs （59.8 ± 8.6） mL，P ＜ 0.05]、LVEF[（48.6 ± 9.1）% vs （36.2 ± 6.5）%，P ＜ 0.05]，增加24 h尿量[（2 034.8 ± 492.2） mL vs （1 042.5 ± 238.2） mL，P ＜ 0.01]，提高血Na[（142.2 ± 9.3） mmol·L-1vs （127.9 ± 7.6） mmol·L-1，P ＜ 0.05]、SPO2[（97.4 ± 2.5）% vs （89.2 ± 9.6）%，P ＜ 0.05]，減低HR[（92.7 ± 12.2）次·min-1vs （125.3 ± 18.8）次·min-1，P ＜ 0.05]、RR[（20.2 ± 2.6）次·min-1vs （29.7 ± 5.6）次·min-1，P ＜0.05]、BNP[（450.7 ± 65.2） ng·L-1vs （2 200.8 ± 128.5） ng·mL-1，P ＜ 0.01]，減輕肺部啰音、下肢水腫及體質(zhì)量，對血K、血壓、尿酸、血滲透壓無影響。結(jié)論：對于常規(guī)治療效果不佳的高齡難治性心衰患者，短期使用托伐普坦可進(jìn)一步改善心功能及體征，密切監(jiān)測可避免血鈉快速升高等不良反應(yīng)。

托伐普坦；難治性心力衰竭；高齡；利尿劑

隨著人口老齡化的到來，終末期難治性心力衰竭患者越來越多，常規(guī)治療效果不佳，死亡率較高，加重社會醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。利尿劑是心衰治療的基石，但長期及大劑量使用利尿藥常有電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)激素激活、腎功能不全等不良反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)利尿劑抵抗是難治性心力衰竭病死率升高的主要原因。托伐普坦是一種選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，主要作用于腎小球集合管，減少水通道蛋白表達(dá)，達(dá)到減少水重吸收的目的，該藥已被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于心力衰竭的治療，但在高齡、難治性心衰患者中的有效性及安全性研究較少。本研究選取24例因難治性心力衰竭住院的高齡患者在常規(guī)治療效果不佳的基礎(chǔ)上短期加用托伐普坦，評價其療效及安全性，為臨床上在高齡難治性心衰患者中使用托伐普坦提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年6月 – 2016年9月因心力衰竭惡化入我院干部消化內(nèi)科的高齡患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于90歲，男女不限，近1年內(nèi)因急性心功能不全入院或在急診就診≥2次，入院時美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ – Ⅳ級，有明確的肺部啰音、下肢凹陷性水腫、呼吸困難或頸靜脈怒張等心功能不全癥狀及體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于70歲，使用心室輔助裝置，可疑低血容量，肥厚性心肌病，意識障礙，1個月內(nèi)有急性冠狀動脈事件并行介入手術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)，急性心肌炎，排尿困難，血糖異常波動，嚴(yán)重室性心律失常，6個月內(nèi)有腦血管疾病，血肌酐大于3 mg?dL-1，血清膽紅素大于3 mg?dL-1。經(jīng)上述入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入患者24例，年齡（76.4 ± 12.3）歲，合并高血壓病18例，冠心病16例，慢性腎功能不全11例，2型糖尿病9例，心房顫動6例，慢性阻塞性肺疾病5例，胸腔積液6例（中量4例，少量2例）。其中美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級：Ⅲ級20例，Ⅳ級4例。

1.2 治療方法

入組患者均給予規(guī)范的抗心衰治療，包括袢利尿藥、地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體抑制劑、醛固酮阻滯劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物等，但癥狀改善不明顯或者出現(xiàn)惡化，此時加用托伐普坦（蘇麥卡，規(guī)格：15 mg，浙江大冢制藥有限公司）治療，托伐普坦（15 mg，qd，po）均于當(dāng)日清晨服用，如尿量小于1500 mL，次日可將劑量增至30 mg，3 d為一周期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、BNP、血滲透壓、心臟超聲，每日詳細(xì)查體，如出現(xiàn)并發(fā)癥及時停藥，對加用托伐普坦治療前及治療1周時的結(jié)果進(jìn)行比較。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)如下：1）患者一般狀態(tài)：心率（HR）、血壓（BP）、呼吸頻率（RR）、末梢血氧飽和度（SPO2）；2）24 h尿量、肺部啰音、下肢水腫情況、體質(zhì)量；3）心臟超聲參數(shù)：每搏輸出量（SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；4）血生化指標(biāo)：血鈉（Na）、血鉀（K）、B型尿鈉酸（BNP）、尿酸、血滲透壓。

心功能改善判定標(biāo)準(zhǔn)如下：1）顯效：患者心悸、呼吸困難、全身水腫等心力衰竭的癥狀消失，心功能提升至少I級以上；2）有效：上述癥狀有程度不等的改善，但沒有達(dá)到基本消失的情況，心功能僅提升I級；3）無效：患者上述幾項中都沒有好轉(zhuǎn)或加重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析，單向有序行×列表資料采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及不良反應(yīng)

24例患者中20例患者完成1周的治療及觀察，無死亡病例，出現(xiàn)煩渴癥狀16例（66.7%）。其中顯效15例，呼吸困難及頸靜脈怒張消失，肺部啰音消失，水腫情況明顯緩解，夜間無憋醒，無陣發(fā)性呼吸困難，可脫離吸氧。在顯效的15例患者中，3例原有中量胸水的患者有2例減少為少量，1例胸水消失；1例原有少量胸水的患者治療后胸水完全消失；有效5例，呼吸困難及頸靜脈怒張減輕，大部分肺部濕啰音消失，3例患者睡眠時仍需抬高床頭，無陣發(fā)性呼吸困難，仍需間斷吸氧，1例有少量胸水的患者經(jīng)治療后胸水完全消失。其余4例患者治療后尿量增加，在治療期間并發(fā)肺部感染病情加重轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。顯效及有效總有效率為83.33%。

其中3例（12.5%）患者在第3天出現(xiàn)血鈉分別快速升至151.0 mmol?L-1、152.0 mmol?L-1、156.0 mmol?L-1，伴有煩渴癥狀，血滲透壓均正常，無其余特殊神經(jīng)癥狀，給予停用托伐普坦，適當(dāng)增加飲水量及輸注葡萄糖注射液后患者血鈉逐漸降至正常，該3例患者治療首日總尿量均超過4500 mL。24例患者中維持服用托伐普坦15 mg的共計18例，其余6例患者服藥第2日均增加托伐普坦劑量至30 mg。

2.2 托伐普坦對難治性心衰患者生命體征的影響

托伐普坦可顯著改善難治性心衰患者癥狀，對HR、RR、SPO2、尿量及體質(zhì)量的影響詳見表1。

表1 托伐普坦對高齡難治性心衰患者生命體征的影響. n = 20Tab 1 Effect of tolvaptan on vital signs in elderly patients with refractory heart failure. n = 20

2.3 托伐普坦對難治性心衰患者心臟超聲參數(shù)及血壓的影響

托伐普坦可提高難治性心衰患者的每搏輸出量及射血分?jǐn)?shù)，對收縮壓及平均壓無顯著影響，詳見表2。

表2 托伐普坦對高齡難治性心衰患者心臟超聲參數(shù)及血壓的影響. n = 20Tab 2 Effect of tolvaptan on echocardiography parameters and blood pressure in elderly patients with refractory heart failure. n = 20

2.4 托伐普坦對難治性心衰患者理化參數(shù)的影響

托伐普坦可提高心衰患者血鈉，降低BNP，對血鉀、血酸及血滲透壓無顯著影響，詳見表3。

表3 托伐普坦對高齡難治性心衰患者理化參數(shù)的影響. n = 20Tab 3 Effect of tolvaptan on chemical parameters of elderly patients with refractory heart failure. n = 20

2.5 心功能分級對托伐普坦治療效果的影響

20例Ⅲ級心衰患者，癥狀完全改善（顯效）的有14例（70.0%），癥狀部分緩解（有效）的有3例（15.0%），3例因肺部感染轉(zhuǎn)入ICU治療，總有效率85%；4例Ⅳ級心衰患者中，有2例完全緩解（50.0%），有1例部分緩解（25.0%），1例因肺部感染轉(zhuǎn)入ICU治療，有效率75.0%。

3 討論

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，病死率極高，臨床上多在心衰穩(wěn)定期使用β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等改善心臟重構(gòu)達(dá)到“治本”的目的，在急性期聯(lián)合應(yīng)用“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”的方法達(dá)到控制心衰、緩解呼吸困難、減輕水腫及減少漿膜腔積液等“治標(biāo)”的目的。利尿劑是治療心衰的基石，但難治性心衰常伴有利尿劑抵抗，急性失代償性心力衰竭中，出現(xiàn)利尿劑抵抗的比例甚至高達(dá)30%[1]，在心功能Ⅲ ～ Ⅳ級的心衰患者中，發(fā)生利尿劑抵抗的可能性更高，利尿劑抵抗的機(jī)制主要包括以下幾個原因[2]：1）血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺刺激近端和遠(yuǎn)端腎小管對鈉鹽的重吸收；2）醛固酮易化集合管對鈉鹽的重吸收；3）心房利尿鈉肽抵抗加重心衰時水鈉潴留；4）長期應(yīng)用袢利尿藥可導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管顯著肥厚，進(jìn)而增加鈉鹽的重吸收。發(fā)生利尿劑抵抗時如果為了加強(qiáng)利尿而加大利尿劑的使用，會激活RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，造成腎臟血流的減少，影響腎臟功能，利尿效果更差，形成一個惡性循環(huán)。鈉鹽的重吸收往往伴隨水的重吸收，同時心力衰竭時有效循環(huán)血量降低會激活血管加壓素，導(dǎo)致血管收縮、左室后負(fù)荷增加、心肌重構(gòu)，激活腎臟血管加壓素2受體（V2R），導(dǎo)致游離水重吸收增加，容量負(fù)荷增加[3]，故心衰多引起等容或高容量性稀釋性低鈉血癥。

精氨酸加壓素（AVP）受體有3種亞型：V1a受體（V1aR）、V1b受體（V1bR）和V2受體（V2R），其中分布于腎臟集合管細(xì)胞基底側(cè)膜的V2R通過激活蛋白激酶A（PKA）使位于細(xì)胞內(nèi)囊泡中已形成的水孔蛋白-2（AQP-2）磷酸化并使其插入集合管細(xì)胞頂膜，從而調(diào)節(jié)集合管對水的通透性。托伐普坦作為V2R拮抗劑，主要作用于腎小球集合管的血管加壓素V2受體（V2R），其親和力是天然精氨酸加壓素的1.8倍[4]，可抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸升高，減少水通道蛋白表達(dá)，達(dá)到減少水重吸收的目的[5]，有效的減小心臟的容量負(fù)荷，其主要的優(yōu)勢在于排水的同時不增加鈉離子的排泄，故適用于等容或高容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化腹水[6]、抗利尿激素分泌異常綜合征[7]等。同時有研究[8-9]證實，與呋塞米等傳統(tǒng)袢利尿劑相比，在心衰患者的治療中，托伐普坦在增加明顯尿量的同時不會減少腎臟血流，不會導(dǎo)致RAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，不影響腎功能，不引起心臟重構(gòu)等易化惡性心律失常事件等并發(fā)癥的發(fā)生。

既往很多研究[10-13]表明托伐普坦在心衰治療中的有效性，但在高齡難治性心衰患者中的有效性研究較少。高齡患者各器官或多或少存在功能障礙，特別是肝腎功能減低，對藥物的耐受性降低，本研究入組24例高齡難治性心衰患者，在使用托伐普坦1周后，反映容量負(fù)荷過大的指標(biāo)如肺部啰音、下肢水腫、體質(zhì)量、心率、呼吸頻率等顯著下降，患者癥狀明顯改善，對血壓、滲透壓、尿酸等指標(biāo)無明顯影響，雖有3例患者出現(xiàn)血鈉顯著升高，但積極給予補(bǔ)液治療后好轉(zhuǎn)，故短期使用托伐普坦可進(jìn)一步改善高齡難治性心衰患者的心功能，密切監(jiān)測可避免血鈉快速升高等不良反應(yīng)。

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Observation of curative effect of tolvaptan in elderly patients with refractory heart failure

YANG Zhi-jian, YANG Wen, ZHANG Chun-yan, YU Xiao-hong, ZHU Wen-ya, HUANG Xue-fei
(Department of Gastroenterology, Navy General Hospital of Chinese People's Liberation Army, Beijing 100048, China)

Objective:To observe the safety and efficacy of tolvaptan in elderly patients with refractory heart failure.Methods:Because of the poor effects of routine treatment, 24 cases of elderly patients with refractory heart failure were added with tolvaptan. Their heart rate (HR), blood pressure (BP), respiratory rate (RR), oxygen saturation of peripheral (SPO2), 24-hour urine, body mass, stroke volume (SV), left ventricular ejection fraction (LVEF), serum sodium (Na), serum potassium (K), type B brain natriuretic peptide (BNP), uric acid, signs and side effects were observed.Results:Tolvaptan could signif i cantly improve the SV [(64.4 ± 11.3) mL vs (59.8 ± 8.6) mL, P ＜ 0.05], LVEF [(48.6 ± 9.1)% vs (36.2 ± 6.5)%, P ＜ 0.05], increase 24-hour urine [(2 034.8 ± 492.2) mL vs (1 042.5 ± 238.2) mL, P ＜ 0.01], Na [(142.2 ± 9.3) mmol·L-1vs (127.9 ± 7.6) mmol·L-1, P ＜ 0.05] and SPO2[(97.4 ± 2.5)% vs (89.2 ± 9.6)%, P ＜ 0.05], lower HR [(92.7 ± 12.2) time·min-1vs (125.3 ± 18.8) time·min-1, P ＜ 0.05], RR [(20.2 ± 2.6) time·min-1vs (29.7 ± 5.6) time·min-1, P ＜ 0.05] and BNP [(450.7 ± 65.2) ng·L-1vs (2 200.8 ± 128.5) ng·mL-1, P ＜ 0.01], reduce the moist rales, lower limb edema and body mass, without affecting the blood potassium, blood pressure, uric acid and osmotic pressure.Conclusion:Short time tolvaptan application could improve the heart function of patients with refractory heart failure whose routine treatment were poor, and avoid side effects like rapid increase of serum sodium and so on by close clinical monitoring.

Tolvaptan; Refractory heart failure; Elder; Diuretic

R541.6; R969.4

A

1672 – 8157(2017)02 – 0072 – 04

2017-01-06

2017-02-16）

總后醫(yī)藥衛(wèi)生科研計劃課題（CWS11J025）

張春燕，女，副主任醫(yī)師，研究方向：老年醫(yī)學(xué)。

E-mail：xchunxchun@163.com

楊志健，男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：老年醫(yī)學(xué)。E-mail：27334556@qq.com