趙 靚，郭代紅，陳 超，趙博宇，田小燕，趙粟裕，趙鵬芝

（11.解放軍總醫(yī)院全軍ADR監(jiān)測中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

全軍ADR監(jiān)測中心2011 – 2016年273例風(fēng)險病例報告分析

趙 靚1，郭代紅1，陳 超1，趙博宇2，田小燕2，趙粟裕1，趙鵬芝

（11.解放軍總醫(yī)院全軍ADR監(jiān)測中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

目的：系統(tǒng)總結(jié)解放軍ADR監(jiān)測中心風(fēng)險信號篩選、反饋、利用工作，分析風(fēng)險病例報告的臨床特點、規(guī)律和相關(guān)因素。方法：采用回顧性分析方法，對2011 – 2016年期間發(fā)布的60期《嚴(yán)重ADR報告月度分析簡報》273例風(fēng)險病例相關(guān)特征因素進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：273例病例中，新發(fā)嚴(yán)重ADR 186例，集中趨勢41例，加關(guān)注35例，死亡11例；男女比例為1.44 : 1，平均年齡（52.98 ± 18.10）歲，構(gòu)成比最大的年齡群為60 ～ 74歲；靜脈給藥為主要給藥途徑（65.20%），ADR多發(fā)生于用藥后1 d以內(nèi)（61.17%），涉及可疑藥品以中藥或中成藥與抗感染藥物構(gòu)成比最高（21.25%，12.82%），所有風(fēng)險病例以免疫疾病及感染、肝膽疾病構(gòu)成比最高（28.29%，12.83%）；不合理用藥19例（6.96%）。結(jié)論：實施月度簡報制度是篩選風(fēng)險警示信息的有效手段，能夠提供值得進(jìn)一步驗證的風(fēng)險信號；新發(fā)嚴(yán)重病例為風(fēng)險信號主要來源，臨床用藥時應(yīng)重點關(guān)注；臨床應(yīng)提高ADR警戒意識，注意規(guī)避不合理用藥導(dǎo)致的風(fēng)險。

藥品不良反應(yīng)；風(fēng)險信號；合理用藥

“軍隊ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)”推廣應(yīng)用10年來，解放軍ADR監(jiān)測中心（簡稱全軍中心）數(shù)據(jù)庫中，來自159個網(wǎng)點醫(yī)院的ADR報表數(shù)、質(zhì)量均得到顯著提升[1-3]，全程電子化報告率95.65%。在此基礎(chǔ)上針對每月收到的近2000例報表進(jìn)行核實評價，并開展深層次風(fēng)險信號挖掘，已成為常規(guī)定期工作。2011年11月全軍中心開始發(fā)布《嚴(yán)重ADR報告月度分析簡報》（簡稱月度簡報），從每月報告中篩選有臨床警示意義的風(fēng)險信號，結(jié)合文獻(xiàn)閱讀深度分析后，撰寫簡報并發(fā)往各網(wǎng)點單位。該舉措實施至今已5周年60期，風(fēng)險病例報告273例。筆者對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行階段性的系統(tǒng)梳理、歸納、統(tǒng)計，以總結(jié)經(jīng)驗、分析成效，更好的做好ADR風(fēng)險信號挖掘工作。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，收集2011年11月–2016年10月期間全軍中心發(fā)布的月度簡報60期、273例典型病例相關(guān)數(shù)據(jù)，包括風(fēng)險類別，患者年齡、性別、相關(guān)用藥情況，ADR潛伏時間、表現(xiàn)分類等。按風(fēng)險類別將警示信息分為死亡病例、新發(fā)嚴(yán)重、集中趨勢（同一月度、同一廠家、同一藥品導(dǎo)致的相同ADR累計超過2例）、加關(guān)注（重點監(jiān)測品種、高風(fēng)險品種、新藥等引起的較有意義的嚴(yán)重ADR）4類。參照第17版《新編藥物學(xué)》[4]對可疑藥品進(jìn)行分類。根據(jù)2015版《WHO-ART術(shù)語集》進(jìn)行ADR表現(xiàn)分類。

1.2 處理方法

運用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料描述采用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示。統(tǒng)計過程中，同一例ADR報告可包含屬于不同分類的數(shù)個臨床癥狀，因此合計例次會多于ADR報告例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 風(fēng)險類別分布

按風(fēng)險類別統(tǒng)計，273例中新發(fā)嚴(yán)重病例最多（186例，68.13%）；集中趨勢41例，加關(guān)注35例，死亡病例11例。11例死亡病例中，3例為抗腫瘤藥引起的過敏反應(yīng)或肝臟毒性，3例為非離子型碘造影劑引起的過敏性休克，3例為抗感染藥引起的過敏性休克或重癥藥疹，中藥引起的肝衰竭1例、溶栓藥引起的腦出血1例。

2.2 患者年齡與性別分布

273例ADR報告中，女性患者112例，男性患者161例，男女比例1.44 : 1；年齡最小1歲，最大91歲，平均（52.98 ± 18.10）歲，構(gòu)成比最大人群為60 ～ 74歲患者（見表1）。

2.3 藥物劑型及給藥途徑分布

273例ADR報告中，涉及藥品劑型以注射劑最多（68.86%），其次是口服制劑（30.40%），其他劑型僅占0.74%。給藥途徑以靜脈給藥為主（65.20%），其次是口服（30.04%），其他給藥方式占4.76%。

2.4 可疑藥品分布

273例ADR報告涉及可疑藥品分類及風(fēng)險類別分布見表2。結(jié)果顯示，中藥或中成藥構(gòu)成比最高（21.25%），其次為抗感染藥物（12.82%）。除主要作用于泌尿和生殖系統(tǒng)的藥物外，其他種類藥物風(fēng)險類別分布均以新發(fā)嚴(yán)重為主，其中中藥與中成藥相關(guān)新發(fā)嚴(yán)重ADR最多（51例次）。

2.5 ADR表現(xiàn)分類情況

對ADR表現(xiàn)分類進(jìn)行統(tǒng)計，如表3所示，免疫疾病及感染占28.29%，其次為肝膽疾?。?2.83%），其中構(gòu)成比最高的分別為過敏性休克（72例次）、肝功能異常（26例次）。進(jìn)一步分析顯示，91.67%的過敏性休克發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，91.67%為靜脈給藥；76.92%的肝功能異常為口服給藥，80.77%發(fā)生于用藥后7 d ～ 3個月。除內(nèi)分泌疾病外，均以新發(fā)嚴(yán)重ADR為主。

3 討論

3.1 實施月度簡報制有助于深化風(fēng)險信號挖掘、強(qiáng)化信息反饋效果

近年來全軍中心持續(xù)深化數(shù)據(jù)信號挖掘，增加向各網(wǎng)點單位的信息反饋形式，并逐漸形成較為完善的風(fēng)險警示信號提取、分析、反饋工作模式。月度簡報自2011年11月至今已經(jīng)發(fā)布5周年60期，均是從當(dāng)月報告中篩選有警示意義的風(fēng)險信號，結(jié)合文獻(xiàn)閱讀深度分析后撰寫并發(fā)往各網(wǎng)點單位。自2012年4月起，基于月度簡報進(jìn)行風(fēng)險信號二次篩選，并每季度提交國家ADR監(jiān)測中心進(jìn)行信號討論交流。對列入重點分析的品種，接受國家ADR監(jiān)測中心項目委托做進(jìn)一步安全性評價。實施月度簡報制度這一舉措，在常規(guī)ADR信息反饋基礎(chǔ)上增加了深層次的典型病例分析，及時提供了更深度的臨床用藥風(fēng)險參考，是對相關(guān)網(wǎng)點單位上報ADR報告質(zhì)量的肯定和激勵，也提供了ADR監(jiān)測中值得進(jìn)一步驗證的風(fēng)險信號[5]，也提升了軍隊ADR監(jiān)測人員的工作技能。

3.2 風(fēng)險類別情況分析

3.2.1 新發(fā)嚴(yán)重 273例風(fēng)險信號主要為新發(fā)嚴(yán)重病例（186例），分析其原因是目前部分藥品說明書過于簡單，ADR相關(guān)內(nèi)容有待完善。為此，我們每季度做進(jìn)一步篩選，以季度報告形式提交國家ADR監(jiān)測中心高風(fēng)險新發(fā)嚴(yán)重警示信息，提出說明書修改建議，以期促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)開展藥品上市后安全性再評價、并完善說明書內(nèi)容。

3.2.2 集中趨勢 該類風(fēng)險病例旨在臨床發(fā)生批號集中病例時重點考慮藥物質(zhì)量安全，但深度分析顯示，273例病例中存在不合理用藥19例，40例集中趨勢中分布最多，占10例，劑型以注射劑為主。臨床上不合理用藥與藥源性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[6]，而注射劑的不合理用藥易致嚴(yán)重后果，所以用藥是否合理規(guī)范在ADR關(guān)聯(lián)性評價中也應(yīng)引起重視。

表2 可疑藥品種類及風(fēng)險類別分布Tab 2 Distribution of suspicious drug category and risk type

表3 ADR表現(xiàn)分類及風(fēng)險類別分布Tab 3 Distribution of ADR manifestation and risk type

3.2.3 死亡病例、加關(guān)注 這兩類均為監(jiān)測工作中的重點。35例加關(guān)注均從重點監(jiān)測品種、高風(fēng)險品種、新藥等引起的較有意義的嚴(yán)重ADR展開，深入分析致病機(jī)理、歸納總結(jié)高危因素，為臨床規(guī)避用藥風(fēng)險提供切實可行的思路。11例死亡病例中抗腫瘤藥、診斷用藥、抗感染藥物最多，其中抗腫瘤藥嚴(yán)重ADR發(fā)生率高且用藥人群均為重癥患者，基礎(chǔ)狀態(tài)差，一旦出現(xiàn)ADR往往病情進(jìn)展迅速，救治不及時或可導(dǎo)致死亡[7]；3例診斷用藥致死亡病例均為非離子型碘造影劑導(dǎo)致過敏性休克，該類ADR在臨床較為常見[8]；3例抗感染藥物所致死亡病例均為過敏性休克或重癥藥疹所致，與文獻(xiàn)報道的過敏性休克與重癥藥疹為最多見抗感染藥致危及生命的ADR結(jié)果相一致[9]。

3.3 用藥特征分析

發(fā)生人群中男性患者明顯較多，或與軍隊醫(yī)療機(jī)構(gòu)男性患者占比較高有關(guān)。60 ～ 74歲及45 ～ 59歲患者所占比例分別為30.77%及28.21%，符合中老年患者機(jī)體功能減退、藥物代謝緩慢、耐受性差[10]，為發(fā)生ADR的高危人群。給藥途徑以靜脈給藥構(gòu)成比最高，因其直接入血，受pH值、滲透壓、微粒及內(nèi)毒素含量等因素影響，導(dǎo)致安全風(fēng)險較大[2,11]。因此臨床用藥應(yīng)注意綜合考慮，對高危患者加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，盡可能減少靜脈給藥，以降低用藥風(fēng)險。

3.4 涉及藥品與累及系統(tǒng)/器官

涉及可疑藥品中藥或中成藥遠(yuǎn)多于其他藥物，且以新發(fā)嚴(yán)重病例數(shù)量最多（51例），中老年患者用中藥或中成藥的人群較大，但這類藥物說明書不完善者較多，導(dǎo)致病人ADR警惕意識不足；其次是抗感染藥物，其在臨床應(yīng)用范圍廣，使用率高。累及系統(tǒng)/器官損害中，免疫疾病及感染與肝膽疾病最為常見，其中以過敏性休克、肝功能損害最多。與文獻(xiàn)[12]報道結(jié)果類似，過敏性休克多發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，以靜脈給藥為主；肝功能損害多發(fā)于用藥后7 d ～ 3個月，口服給藥最為常見[13]。對高風(fēng)險品種的重點事件，臨床應(yīng)針對其特征因素采取相應(yīng)防范措施，以避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

綜上，解放軍ADR監(jiān)測中心實施月度簡報制度5年來，不僅深化了ADR監(jiān)測信息的利用、反饋效率，幫助各網(wǎng)點單位促進(jìn)安全合理用藥，還通過定期向國家ADR監(jiān)測中心提供高風(fēng)險新發(fā)嚴(yán)重警示信息，以促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)完善說明書，對藥品風(fēng)險防范的各環(huán)節(jié)均起到了積極作用；273例ADR報告提供了ADR監(jiān)測中值得進(jìn)一步驗證的風(fēng)險信號；臨床用藥應(yīng)提高ADR警戒意識，注意規(guī)避不合理用藥導(dǎo)致的風(fēng)險。

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The analysis of 273 cases of risk case reports by ADR monitoring center during 2011 – 2016

ZHAO Liang1, GUO Dai-hong1, CHEN Chao1, ZHAO Bo-yu2, TIAN Xiao-yan2, ZHAO Su-yu1, ZHAO Peng-zhi1
(1. PLA ADR Monitoring Center, Beijing 100853, China; 2. College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To summarize the screening, feedback and utilization of the risk signals of the PLA ADR monitoring center, and to analyze the clinical characteristics, rules and relevant factors of case reports.Methods:A retrospective analysis was conducted to analyze the risk factors associated with the 60 monthly serious ADR monthly reports published from 2011 to 2016.Results:Among the 273 risk cases, 186 were new cases, 41 were concentrated, 35 were concerned and 11 were dead. The ratio of male to female was 1.44 : 1, the average age was (52.98 ± 18.10) years, the age group with the highest proportion was 60 – 74 years old; intravenous administration was the main route of administration (65.20%), 61.17% cases occurred within 1 day after treatment, most of the suspected drug was traditional Chinese medicine or anti-infective drugs (21.25%, 12.82%, respectively). Among all the risk cases, the highest proportion (28.29%, 12.83% respectively) was immune diseases and infection, and 19 cases (6.96%) were irrational uses of drugs.Conclusion:The implementation of the monthly bulletin system is an effective means to screen the risk warning information. The new cases should be the main source of the risk signals, and the clinical medication should be paid more attentions.

Adverse drug reaction; Risk signal; Rational drug use

R969.3

A

1672 – 8157(2017)02 – 0102 – 05

2017-01-04

2017-02-17）

2014全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

趙靚，女，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaoliang032@126.com