劉雅楠，雷 凱，尹先國，趙 麗，劉 東

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030；2.湖北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，湖北 武漢 430071）

935例銀杏葉制劑藥品不良反應(yīng)分析

劉雅楠1，雷 凱1，尹先國2，趙 麗2，劉 東1

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030；2.湖北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，湖北 武漢 430071）

目的：分析銀杏葉制劑導(dǎo)致不良反應(yīng)（ADR）的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理應(yīng)用該藥提供理論參考。方法：采用回顧性分析的方法，對2012年1月– 2014年12月期間湖北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中收集到的935例銀杏葉制劑導(dǎo)致的ADR報(bào)告進(jìn)行分析。分別從患者的年齡與性別、用藥方法與劑量、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：935例銀杏葉制劑導(dǎo)致的ADR中，男女發(fā)生比例為1 : 1.35，且在各個年齡段均有分布，中老年患者中例數(shù)較多；所導(dǎo)致的不良反應(yīng)以中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（23.30%）、胃腸系統(tǒng)損害（19.90%）、皮膚及其附件損害（17.52%）、心血管系統(tǒng)損害（17.01%）和全身性損害（12.92%）為主；存在超說明書規(guī)定劑量用藥的現(xiàn)象；嚴(yán)重ADR 21例。結(jié)論：銀杏葉制劑所致ADR的原因包括不合理的使用劑量、給藥速率等，同時(shí)也與患者自身身體狀況相關(guān)。建議臨床在使用該藥時(shí)應(yīng)參考患者的不良反應(yīng)史，控制使用劑量和給藥速率，及時(shí)治療已發(fā)生的不良反應(yīng)，確保臨床用藥的安全有效。

銀杏葉制劑；藥品不良反應(yīng)；臨床應(yīng)用

銀杏葉制劑具有抑制血小板聚集，清除氧自由基，擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀，保護(hù)血管內(nèi)皮和提升記憶力等功能，在臨床上廣泛應(yīng)用于冠狀動脈缺血、高血壓、糖尿病、冠心病、腦部及周圍血流循環(huán)障礙等疾病[1]。其中銀杏達(dá)莫注射液是應(yīng)用最多的一類，該藥是將銀杏葉的有效成分加以分離、富聚后與適量的雙嘧達(dá)莫精制而成的第四代銀杏葉提取物復(fù)合制劑[2]。筆者對2012 – 2014年期間湖北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中收集到的935例ADR/ADE報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，旨為促進(jìn)銀杏葉制劑的安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧性分析方法，收集2012年1月 – 2014年12月期間湖北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中收集到的銀杏葉制劑所致ADR/ADE報(bào)告，共計(jì)935例。銀杏葉制劑包含銀杏達(dá)莫注射劑液、銀杏酮酯滴丸、銀杏酮酯分散片和銀杏葉片等常見制劑。對935例銀杏葉制劑所致ADR/ADE報(bào)告從患者年齡與性別、家族過敏史和既往不良反應(yīng)情況、ADR/ADE發(fā)生時(shí)間、ADR/ ADE累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報(bào)告中，詳細(xì)記錄患者年齡和性別的共計(jì)931例，男性患者396例，女性患者535例。男女發(fā)生比為1 : 1.35，其中年齡最大的患者為91歲，最小的為8歲。本研究中，銀杏葉制劑導(dǎo)致的ADR/ADE在各年齡段均有發(fā)生，其中50歲以上人群病例數(shù)最高，占總?cè)藬?shù)的73.90%，詳見表1。

表1 ADR/ADE患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of patients' age and gender in ADR/ADE cases

2.2 患者既往不良反應(yīng)情況和家族藥品不良反應(yīng)史

935例銀杏葉制劑所致ADR/ADE報(bào)告中，提及了既往藥品不良反應(yīng)情況的439例（46.95%），提及家族藥品不良反應(yīng)情況的312例（33.37%），超過半數(shù)的患者既往不良反應(yīng)情況不明確。

2.3 給藥方法與劑量

在935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報(bào)告中，靜脈滴注給藥方式所致ADR/ADE 880例（94.12%），口服給藥方式所致ADR/ADE 55例（5.88%）。其中靜脈滴注藥物均為銀杏達(dá)莫注射液，銀杏達(dá)莫注射液說明書中的用法用量為成人一次10 ～ 25 mL[3]。共208例注射給藥劑量超出說明書中規(guī)定的最高劑量，占注射給藥總數(shù)的23.64%。

2.4 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間分布

在935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報(bào)告中，ADR/ADE發(fā)生時(shí)間在給藥后2 min ～ 24 d。其中靜脈滴注給藥方式所致ADR/ADE多發(fā)生在30 min內(nèi)（589例，66.93%），口服給藥方式所致ADR/ADE主要發(fā)生在1 ～ 7 d之間（33例，60.00%），詳見表2。

表2 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time in ADR/ADE cases

2.5 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》將報(bào)告中涉及的ADR/ADE名稱進(jìn)行分類，銀杏葉制劑主要引起的不良反應(yīng)以中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（23.30%）、胃腸系統(tǒng)損害（19.90%）、皮膚及其附件損害（17.52%）、心血管系統(tǒng)損害（17.01%）和全身性損害（12.92%）為主。其中嚴(yán)重ADR/ADE主要表現(xiàn)為過敏性反應(yīng)、呼吸困難、胸悶心悸等。由于部分ADR/ADE病例累及多個系統(tǒng)，故例次大于例數(shù),總例次為1176例。詳見表3。

表3 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in ADR/ADE and clinical manifestations

2.6 ADR/ADE的嚴(yán)重程度及嚴(yán)重不良反應(yīng)

根據(jù)藥品不良反應(yīng)上報(bào)監(jiān)測中心的評估標(biāo)準(zhǔn)，將935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報(bào)告進(jìn)行分級，其中嚴(yán)重12例（1.28%），新的嚴(yán)重9例（0.96%），一般774例（82.78%），新的一般140例（14.98%）。

報(bào)告為嚴(yán)重的病例共有21例，其中7例ADR/ADE危及生命，經(jīng)過停藥或治療后不良反應(yīng)癥狀均痊愈或好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重的ADR/ADE報(bào)告中21例患者均使用銀杏達(dá)莫注射液，其中5例超劑量使用?；颊叩脑技膊“ǜ哐獕骸⒐谛牟?、腦梗塞、慢性胃炎、突發(fā)性耳聾等疾病，用藥原因主要為擴(kuò)血管和改善微循環(huán)。

2.7 關(guān)聯(lián)性評價(jià)及轉(zhuǎn)歸

參考國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道情況并綜合分析報(bào)告表資料對藥品及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果如下：肯定20例（2.14%）、很可能309例（33.05%）、可能501例（53.58%）、可能無關(guān)1例（0.11%）、無法評價(jià)2例（0.21%）、待評價(jià)102例（10.91%）。轉(zhuǎn)歸結(jié)果為：920例好轉(zhuǎn)或痊愈，2例未好轉(zhuǎn)，另有13例轉(zhuǎn)歸情況不明。

3 討論

本研究結(jié)果顯示50歲以上的中老年人發(fā)生ADR/ ADE的例數(shù)最多，這與銀杏葉制劑主要適應(yīng)證為中老年人常見病癥，中老年人使用銀杏葉制劑較多，同時(shí)中老年人的身體器官功能開始減退，吸收、分布、代謝和排泄功能均有改變有關(guān)，且中老年人可能由于多種疾病并存使藥物在體內(nèi)的過程復(fù)雜，增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。銀杏葉制劑說明書中指出過敏體質(zhì)者、心力衰竭患者、嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能異?；颊?、凝血機(jī)制或血小板功能障礙患者以及有出血傾向者應(yīng)慎用，故臨床用藥之前應(yīng)詳細(xì)詢問并記錄患者的病史、用藥史以及不良反應(yīng)史[7]。

從給藥劑量的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，23.64%的靜脈注射給藥劑量超過說明書推薦劑量，據(jù)文獻(xiàn)[8]報(bào)道在臨床上銀杏達(dá)莫注射液普遍存在超說明書用藥現(xiàn)象，最普遍的使用劑量為30 mL[9]。這樣的使用方法與說明書中劑量相比，單次給藥劑量過高，可能超過患者的耐受范圍而誘發(fā)不良反應(yīng)[10]。目前對于超說明書劑量使用銀杏達(dá)莫注射液對患者是否會產(chǎn)生不良影響的研究并不完善，僅有小樣本總量的基礎(chǔ)研究[8]表明30 mL劑量的銀杏達(dá)莫注射液在用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變時(shí)具有良好的用藥安全性，但這一結(jié)論還需要更多的研究加以證實(shí)。

銀杏葉制劑所致的ADR/ADE發(fā)生時(shí)間分布較廣，由表2可知，本研究中靜脈注射導(dǎo)致的ADR/ADE在30 min內(nèi)的發(fā)生率最高（66.93%）。靜脈滴注給藥，藥物直接進(jìn)入血液，血藥濃度增加較快，ADR/ADE發(fā)生迅速。在本文收集的數(shù)據(jù)中，只有極少病例記錄了滴注速率，但關(guān)于滴注速率和不良反應(yīng)的發(fā)生已有相關(guān)報(bào)道，滴注速率過快或過慢會導(dǎo)致心力衰竭、肺水腫、胃腸道反應(yīng)、靜脈炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[11-12]。較高的血藥濃度和不合適的滴注速率是導(dǎo)致靜脈注射ADR/ADE發(fā)生迅速的原因之一。因此在靜脈滴注初期需注意滴注速率，0 ～ 30 min內(nèi)需密切監(jiān)護(hù)患者的狀況，并做好記錄，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)處理，為今后靜脈滴注給藥留下參考數(shù)據(jù)?？诜y杏制劑導(dǎo)致的ADR/ADE主要發(fā)生在第一次給藥后1 ～ 7 d，更需要觀察長期給藥后患者的用藥后反應(yīng)，如有不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)及時(shí)治療。

注射給藥途徑中均使用的是銀杏達(dá)莫注射液，銀杏達(dá)莫注射液有關(guān)說明書中指出其不良反應(yīng)可為：偶有惡心、嘔吐、頭暈、皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生，罕見心絞痛加重[5]。本次報(bào)告中除說明書中指出的癥狀以外還有過敏性休克、呼吸困難、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心悸、多汗以及眼異常等。對于較輕的不良反應(yīng)，停藥后可自愈。但嚴(yán)重的胸悶、呼吸困難、過敏性休克等癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即停藥，使患者半臥位并予以吸氧，再酌情選用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥進(jìn)行治療[13-14]。

銀杏葉制劑作為中藥制劑，成分復(fù)雜，容易引發(fā)不良反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視患者的不良反應(yīng)史和過敏史[15-16]，采用合理的劑量和給藥速率，用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者的情況，發(fā)生不良反應(yīng)后應(yīng)及時(shí)采取停藥或治療措施。各級不良反應(yīng)監(jiān)測中心、醫(yī)療單位以及有關(guān)企業(yè)應(yīng)聯(lián)手對銀杏葉制劑進(jìn)行上市后安全性再評價(jià)，為該藥的合理使用提供更多的參考。

[1] 張紅梅.天然藥物銀杏的化學(xué)成分和藥理作用[J].首都師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2014，35（3）：41-46，66.

[2] 周群，侯東彬.銀杏達(dá)莫注射液的藥理作用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國藥房， 2013，24（28）：2686-2688.

[3] 謝海麗.71例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)分析[J].海峽藥學(xué)，2011，23（4）：225-226.

[4] 謝海麗,方崇波.銀杏達(dá)莫注射液安全性評價(jià)分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2010，19（6）：359-360.

[5] 陸逸雁.66例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)分析[J].上海食品藥品監(jiān)管情報(bào)研究，2011，110：43-46.

[6] 張敏紅.38例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（2）：109-110，113.

[7] 張玉萌，栗曉東，牛曉芳.銀杏達(dá)莫注射劑致過敏性休克文獻(xiàn)分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2012，9（5）：291-293.

[8] 陳清光，章麗瓊，徐雋斐，等.不同劑量銀杏達(dá)莫注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性評價(jià)[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，22（5）：66-68.

[9] 丁月霞，張雷，劉飛宇，等.38例銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2015，24（2）：114-116.

[10] 李文杰，尹曉飛，范雪亮.超劑量使用中藥注射劑應(yīng)引起高度重視[J].中國藥業(yè)，2011，20（15）：65-66.

[11] 李娜.靜脈輸液不良事件原因分析及防范對策[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2014，14（6）：570-573.

[12] 馬艷麗.靜脈輸液速度與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（17）：119.

[13] 盧蘭芳.1994 ～ 2009年銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（12）：167-168.

[14] 黃瑾，徐慧欣，蔡和平.銀杏達(dá)莫注射液新的嚴(yán)重不良反應(yīng)一例[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2009，9（1）：57-64，68.

[15] 陳偉，喻微，姚鵬，等.銀杏達(dá)莫注射液主要成分指紋圖譜研究[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，37（3）：13-21.

Analysis of 935 cases of ADR/ADE reports of ginkgo biloba preparation

LIU Ya-nan1, LEI Kai1, YIN Xian-guo2, ZHAO Li2, LIU Dong1
(1. Department of Pharmacy, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China; 2. Hubei Center for ADR Monitoring, Wuhan 430071, China)

Objective:To analyze the rule and characteristics of ginkgo biloba preparation, to provide references for clinical use.Methods:Using retrospective studies, 935 cases of ADR/ADE reports collected by Hubei Center for ADR Monitoring from January 2012 to December 2014 were analyzed according to patients' age and gender, dosage and administration, occurrence time, the involvement system and manifestation, nature and causality evaluation and so on.Results:From the analysis of 935 cases of ADR/ ADE reports of ginkgo biloba preparation, the ratio of male to female was 1 : 1.35, female were more than male, and the ADR/ADE reports appeared in all age groups, especially old people; the mainly involvement system contained central and peripheral nervous system damage (23.30%), gastrointestinal system damage (19.90%), skin and appendages damage (17.52%), cardiovascular damage (17.01%), systemic damage (12.92%); off-label drug use existed in some cases. A total of 21 severe ADR/ADE cases were reported.Conclusion:The ADR/ADE reports of ginkgo biloba preparation were mainly caused by incorrect dosage, administration rate and so on. The health condition of patients also must be taken into account. To reduce the occurrence of ADR/ADE and ensure the safety of clinical use, it is necessary to refer to patients' ADR/ADE history, control the dosage of utilize and provide timely treatment for ADR in clinical use.

Ginkgo biloba preparation; ADR/ADE reports; Clinical application

R969.3

A

1672 – 8157(2017)02 – 0107 – 04

2016-10-06

2017-01-12）

劉東，男，博士生導(dǎo)師，主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：ld2069@outlook.com

劉雅楠，女，碩士研究生，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：liuyanan1037@163.com