王珍珍，鮑慧慧，程曉曙

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南昌 330006)

·短篇及病例報(bào)道·

華法林致固定型藥疹1例報(bào)道*

王珍珍，鮑慧慧△，程曉曙▲

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,南昌 330006)

華法林是目前臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥，主要用于心房顫動(dòng)、心臟瓣膜置換術(shù)后、深靜脈血栓、肺血栓患者的抗凝治療。在華法林抗凝治療過(guò)程中較少出現(xiàn)并發(fā)癥，尤其是固定型藥疹?，F(xiàn)將1例因風(fēng)濕性瓣膜病行機(jī)械瓣置換術(shù)后，給予進(jìn)口華法林抗凝出現(xiàn)固定型藥疹，改用國(guó)產(chǎn)華法林皮疹消退、皮膚瘙癢癥狀減輕，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，38歲，因“反復(fù)胸悶、心慌1周”于2015年4月17日入院治療，既往無(wú)藥物或皮膚光過(guò)敏史。查體：P 84次/分，R 21次/分，BP 158/64 mm Hg，聽(tīng)診呼吸音粗，可聞及少量干濕性啰音。心尖搏動(dòng)位于胸骨左緣第六肋間鎖骨中線外1.0 cm，無(wú)心包摩擦感，心率 89次/分,心律絕對(duì)不規(guī)則，第一心音強(qiáng)弱不等，心尖部可聞及3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音，主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可及舒張期嘆氣樣雜音。入院十二導(dǎo)聯(lián)心電圖示心房顫動(dòng)。心臟彩超示風(fēng)濕性心臟瓣膜?。褐鲃?dòng)脈瓣重度關(guān)閉不全伴輕度狹窄；二尖瓣重度關(guān)閉不全伴輕度狹窄；三尖瓣少量返流。胸片示：右下肺野肺部感染。血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能及ASO、血沉等均正常。4月27日在體外循環(huán)全身麻醉下行主動(dòng)脈瓣、二尖瓣置換+三尖瓣成形+心臟迷宮術(shù)。術(shù)后給予口服華法林(規(guī)格3 mg/片，芬蘭)3 mg/日，地高辛0.125 mg/日，呋塞米20 mg 1片/日，安體舒通20 mg 1片/日?；颊叻幒? d，開(kāi)始出現(xiàn)蕁麻疹樣反應(yīng)，不斷進(jìn)展為類圓型境界清楚的水腫性暗紫紅色斑疹(圖1)。

圖1 成熟水泡性斑疹

伴瘙癢，水泡性斑疹由四肢遷移到軀干，在停用地高辛、呋塞米、安體舒通后皮疹無(wú)好轉(zhuǎn)，先后至多家醫(yī)院皮膚?？圃\治，考慮華發(fā)林藥物過(guò)敏，并給予抗組胺類藥物及激素治療(具體不詳)，但皮疹仍無(wú)好轉(zhuǎn)。因該患者患風(fēng)濕性瓣膜病行機(jī)械瓣置換術(shù)，需持續(xù)抗凝治療，患者痛苦不堪狀態(tài)持續(xù)半年，在無(wú)藥物可替代情況下，至本院心血管內(nèi)科門診就診，建議患者改用國(guó)產(chǎn)華法林(規(guī)格2.5 mg/片，上海信誼制藥廠) 2.5 mg/日，并密切監(jiān)測(cè)凝血功能，根據(jù)INR值調(diào)整華法林用量，患者皮膚瘙癢癥狀消失，皮疹逐漸消退(圖2)，服藥2周后患者雖再次出現(xiàn)瘙癢癥狀，但皮疹癥狀較輕且未再進(jìn)展，故繼續(xù)服用國(guó)產(chǎn)華法林抗凝治療，最后一次復(fù)查INR值達(dá)2.6。

圖2 皮疹消退

2 討 論

在華法林抗凝治療引起的并發(fā)癥中過(guò)敏性斑丘疹很少見(jiàn)，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中僅有少量報(bào)道華法林及其他香豆素類衍生物引起斑丘疹、皰疹、蕁麻疹和瘙癢性皮疹等皮膚不良反應(yīng)。斑丘疹樣皮損一般發(fā)生在開(kāi)始服用華法林40 min或4周后，常表現(xiàn)為麻疹樣、猩紅熱樣或似風(fēng)疹樣改變，伴有瘙癢，常從四肢逐漸向軀干蔓延，有時(shí)侵及口部，表現(xiàn)為浸潤(rùn)性改變[1-2]。

雖然華法林相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)很少見(jiàn)，但是對(duì)于那些需要長(zhǎng)期抗凝治療的患者必須認(rèn)識(shí)到這一不良反應(yīng)。并且有文獻(xiàn)報(bào)道，華法林的不良反應(yīng)還有紫趾綜合癥和皮膚壞死，應(yīng)該把這三者區(qū)別開(kāi)來(lái)，但是這3種不良反應(yīng)可能在某一時(shí)間段同時(shí)出現(xiàn)。其中紫趾綜合癥的紫色皮損多發(fā)生在趾端并對(duì)稱分布，無(wú)明顯皮膚壞死或斑丘疹[3]。而華法林誘導(dǎo)的皮膚壞死常累及大面積的皮下脂肪組織，尤其在胸部、大腿和臀部多見(jiàn)，無(wú)腫塊但觸痛明顯[4]。

懷疑患者服用華法林后出現(xiàn)皮膚過(guò)敏應(yīng)該全面獲取患者既往史，尤其明確當(dāng)前服用的藥物來(lái)確定是否真正因華法林過(guò)敏引起藥物性皮炎。華法林相關(guān)的皮疹和蕁麻疹常常在停藥數(shù)天后恢復(fù)，具有自限性。香豆素類衍生物是否存在交叉過(guò)敏及華法林內(nèi)的染料是否會(huì)引起皮膚過(guò)敏一直存在爭(zhēng)議。有報(bào)道其他香豆素類衍生物如雙羥基香豆素可替換華法林減輕華法林誘導(dǎo)的皮疹和蕁麻疹[2]。也有文獻(xiàn)報(bào)道華法林治療引起皮膚過(guò)敏的患者換用無(wú)染料的華法林過(guò)敏癥狀減輕[1]。故這種特異性藥物不良反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，可能包含免疫及非免疫性因素。免疫引起的藥物反應(yīng)要求活化宿主免疫，然而非免疫皮膚不良反應(yīng)更常見(jiàn)。非免疫皮膚不良反應(yīng)可能因華法林劑量過(guò)度，藥物毒性累積，藥物的相互作用或先前的皮膚不良反應(yīng)惡化。在此例患者中，這種不良反應(yīng)一部分原因可能是因非活化成分不同如染料，換用國(guó)產(chǎn)華法林后過(guò)敏癥狀減輕，極有可能是因?yàn)閲?guó)產(chǎn)華法林和進(jìn)口華法林所使用的染料不同。

在換用其他香豆素類衍生物或不含染料的華法林，患者皮膚過(guò)敏癥狀仍再發(fā)并且患者不適用新型口服抗凝藥抗凝時(shí)可以考慮其他口服抗凝藥，如茴茚二酮抗凝治療。有案例成功用茴茚二酮抗凝治愈華法林誘導(dǎo)的皮膚過(guò)敏癥狀[1]。茴茚二酮如香豆素類衍生物一樣，通過(guò)抑制維生素K依賴的凝血因子活性而達(dá)到抗凝作用，但是茴茚二酮具有肝腎毒性及少數(shù)皮膚癥狀等不良反應(yīng)，茴茚二酮在與其他藥物如香豆素類衍生物合用時(shí)，易引起藥物間的相互作用[5]。故若給以茴茚二酮抗凝，用藥前必須檢查肝功能，在肝功能無(wú)明顯異常的前提下才能啟用茴茚二酮抗凝，服藥后要定期復(fù)查肝功能和血象。但茴茚二酮生產(chǎn)商較少，供應(yīng)有限。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)推薦心臟瓣膜病行機(jī)械瓣置換術(shù)后推薦使用維生素K拮抗劑抗凝優(yōu)于其他抗凝劑，故不推薦換用新型口服抗凝藥，而低分子肝素等其他抗凝劑的抗凝效果有待進(jìn)一步考察，但在患者同意的情況下可以考慮換用茴茚二酮抗凝治療[6]。

對(duì)于需要長(zhǎng)期抗凝治療而新型口服抗凝藥物不適用，給以華法林(規(guī)格3 mg/片，芬蘭)抗凝后皮膚過(guò)敏者可嘗試換用國(guó)產(chǎn)華法林(規(guī)格2.5 mg/片，上海信誼制藥廠)，或換用其他香豆素類衍生物如雙羥基香豆素抗凝治療，若皮疹癥狀仍再發(fā)，在患者同意的前提下，則可以考慮換用茴茚二酮抗凝治療。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.051

“十二五”計(jì)劃國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題(2014ZX09303305)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81460045)。 作者簡(jiǎn)介：王珍珍(1992-)，在讀博士，主要從事心律失常和冠心病研究?！?/p>

，E-mail:xiaoshumenfan@ 126.com?！ㄐ抛髡撸珽-mail:huihui_bao77@126.com。

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