馬麗芳，周 琦，李 蓉

(重慶市腫瘤研究所婦瘤科 400030)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

貝伐單抗聯(lián)合化療對鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的近期療效及安全性研究*

馬麗芳，周 琦，李 蓉△

(重慶市腫瘤研究所婦瘤科 400030)

目的 觀察貝伐單抗(BEV)聯(lián)合紫杉醇及鉑類藥物化療對鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床療效和安全性。方法 50例確診為鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者，分為觀察組與對照組。觀察組采用BEV聯(lián)合紫杉醇+卡鉑/順鉑方案化療者20例，對照組采用紫杉醇+卡鉑/順鉑方案化療者30例。化療前均常規(guī)使用地塞米松及5-羥色胺3(5-HT3)拮抗劑，予以抗過敏及止吐。采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.0版和糖類抗原125(CA125)、人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)兩個(gè)指標(biāo)綜合評價(jià)療效，按照美國國家癌癥研究院(NCI)的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版對BEV聯(lián)合紫杉醇及鉑類藥物化療的不良反應(yīng)進(jìn)行分級。結(jié)果 觀察組近期有效率為60.0%明顯高于對照組26.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)均表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道癥狀、周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)及肝腎毒性等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但觀察組1例發(fā)生腹痛，2例發(fā)生腹瀉；對照組患者無明顯腹痛、腹瀉癥狀。結(jié)論 BEV聯(lián)合紫杉醇及鉑類藥物化療對鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效肯定，耐受性較好，是值得推薦的可行的治療方法。

貝伐單抗；聯(lián)合化療；復(fù)發(fā)性卵巢癌；鉑敏感型

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，據(jù)2014年WHO最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球卵巢癌的發(fā)病率位居?jì)D科惡性腫瘤的第二位，僅次于子宮頸癌，其中75%的患者就診時(shí)已屬晚期。國內(nèi)外的資料顯示，長期以來盡管一些新的、有效的化療藥物出現(xiàn)給卵巢癌的治療帶來了一線希望，但其5年生存率并沒有多大提高，仍然在30%～40%。英國一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2003-2007年確診的卵巢癌患者5年生存率為41%[1]。究其原因，除了早期診斷困難以外，治療后復(fù)發(fā)是一個(gè)重要的因素。即使已達(dá)到臨床治愈的患者在停止治療后仍有70%將在近期或遠(yuǎn)期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。有研究顯示，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和其他血管生成標(biāo)志物與卵巢癌的預(yù)后有關(guān)。VEGF在卵巢癌組織中呈高表達(dá)，與卵巢癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。貝伐單抗(bevacizumab，BEV)是一種針對VEGF的重組人源化單克隆抗體，可通過與VEGF結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管的生成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。研究證實(shí)，在卵巢癌模型的研究中BEV有抑制VEGF活性，減緩腫瘤生長、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的作用[3-4]。目前BEV在聯(lián)合化療治療中的作用已在多種腫瘤中廣泛研究，已有GOG-218、ICON7兩項(xiàng)研究顯示BEV作為一線藥物聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療可以有效改善卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期[5]。而BEV在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的應(yīng)用效果及安全性報(bào)道少見，且大部分集中于鉑類耐藥復(fù)發(fā)階段。本文旨在通過對50例鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者采用BEV聯(lián)合紫杉醇和鉑類方案化療，以觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2013年3月至2015年4月收治的50例鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，年齡32～65歲，平均51.7歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療并已獲得臨床緩解，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)或影像學(xué)提供證據(jù)為復(fù)發(fā)性卵巢癌患者；(2)距前次化療停止時(shí)間間隔為6～12個(gè)月；(3)病灶為CT、MRI等影像學(xué)檢查能夠客觀測量的實(shí)體性腫瘤；(4)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；(5)患者生活質(zhì)量美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力評分均在0～2分；(6)無腫瘤相關(guān)出血病史；(7)無嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重心肺疾病。將其分為觀察組20例和對照組30例。兩組患者一般資料及基線特征具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 對照組：采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑/順鉑一線方案化療，紫杉醇135～175 mg/m2，卡鉑藥時(shí)曲線下面積(AUC)=5～6或順鉑(DDP)50～60 mg/m2，每3周1次，至少3個(gè)周期；化療前常規(guī)使用地塞米松及5-羥色胺3(5-HT3)拮抗劑，前者可預(yù)防過敏，后者可止嘔，用DDP患者化療前后予以水化。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用BEV(7.5 mg/kg)。治療期間對患者每天進(jìn)行血壓監(jiān)測，每周進(jìn)行血常規(guī)監(jiān)測、肝腎功能檢測等，每21天為1個(gè)治療周期，所有患者均至少連續(xù)用藥3個(gè)周期。所有患者用藥前均簽署知情同意書。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 安全性及耐受性 按照美國國家癌癥研究院(NCI)的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版對BEV聯(lián)合含鉑藥物化療的不良反應(yīng)進(jìn)行分級。在接受BEV聯(lián)合化療后的每個(gè)周期，患者均接受其毒副反應(yīng)的評價(jià)。用監(jiān)測血壓和心電圖檢查來判斷心血管毒性，用血常規(guī)檢查來判斷血液學(xué)毒性，用肝功能檢查來判斷肝臟毒性，用尿常規(guī)和腎功能檢查來評判泌尿系統(tǒng)的毒性。毒性分為0～4級。

1.3.2 短期療效評價(jià) 在治療完成3個(gè)周期后進(jìn)行主觀癥狀評價(jià)及CT或MRI檢查，采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.0版和糖類抗原125(CA125)、人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)兩個(gè)指標(biāo)結(jié)合的綜合法判斷，分為：CR、PR、SD、PD。近期客觀總有效率(RR)=CR(%)+PR(%)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，近期療效和不良反應(yīng)評價(jià)用χ2檢驗(yàn)和Fisher′s精確檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組近期有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者均未發(fā)生化療相關(guān)性死亡，不良反應(yīng)均表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)及肝腎毒性等，無嚴(yán)重出血、血栓、腸穿孔、高血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者中發(fā)生1例腹痛，2例腹瀉；對照組患者未出現(xiàn)明顯腹痛、腹瀉癥狀。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(n)

3 討 論

對于卵巢癌的治療，目前雖有多種非鉑類化療藥物出現(xiàn)，但總的有效率多低于30%，尤其是復(fù)發(fā)耐藥和難治性卵巢癌的療效更差。因此，尋求新的、有效的藥物已成為婦科腫瘤界的研究熱點(diǎn)。美國婦科腫瘤學(xué)組(GOG)將停用鉑類藥物化療并已達(dá)到臨床緩解6個(gè)月以上出現(xiàn)的復(fù)發(fā)灶定義為鉑敏感型，很多研究顯示：無鉑間期越長，反應(yīng)率越高。然而，Markman等[6]的回顧性研究顯示，無鉑間期為5～12個(gè)月的復(fù)發(fā)卵巢癌患者再次給予鉑為基礎(chǔ)的化療，其有效率僅為27%。有學(xué)者的研究也顯示，無鉑間期為6～12個(gè)月的部分鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者再次給予含鉑方案化療的有效率分別為17%及29%[7-8]。因此對這部分患者如何提高療效，也是臨床工作的難點(diǎn)。隨著對卵巢癌發(fā)病機(jī)制及治療認(rèn)識的不斷深入，分子靶向治療已成為卵巢癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，BEV是通過阻斷VEGF與受體結(jié)合，來抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長，以達(dá)靶向治療的目的[9]。此外，BEV還可以促進(jìn)血管正?；?，提高化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的傳遞，從而起到更有效的抗腫瘤作用[10]。在一系列有關(guān)BEV治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)及其作為卵巢癌輔助療法中的一線治療藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(包括GOG-218、ICON7研究)已證實(shí)，在傳統(tǒng)化療中加用BEV可有效延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[11-16]。Richardson等[17]的報(bào)道顯示，BEV聯(lián)合健擇+順鉑治療35例復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床有效率達(dá)78%，≥80%的患者為鉑敏感型。李淑敏等[18]報(bào)道顯示，BEV與化療聯(lián)合治療18例復(fù)發(fā)性卵巢癌的總有效率為83.3%。本研究中觀察組患者一般情況與對照組患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因大部分患者經(jīng)濟(jì)條件有限納入對照組。本研究結(jié)果顯示，對照組有效率為26.7%，與報(bào)道基本相符。觀察組近期有效率為60.0%，明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明BEV聯(lián)合紫杉醇及鉑類藥物化療對無鉑間隔為6～12個(gè)月的鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效明顯優(yōu)于單純化療。本研究較其他研究報(bào)道的臨床有效率低，可能與使用BEV的周期數(shù)較少、例數(shù)較少有關(guān)，尚有待本研究的后續(xù)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究中BEV相關(guān)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。BEV常見的不良反應(yīng)如高血壓、蛋白尿、出血、血栓及胃腸穿孔等，在本研究中均未見，可能與BEV的給藥劑量有關(guān)。本研究中所觀察到的不良反應(yīng)均可控制，說明所采用BEV 7.5mg/kg聯(lián)合紫杉醇及鉑類化療是安全的。觀察組患者中1例發(fā)生腹痛，2例發(fā)生腹瀉，癥狀均不重，經(jīng)對癥處理后很快緩解，未出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔現(xiàn)象。但關(guān)于BEV應(yīng)用時(shí)引起胃腸穿孔并發(fā)癥國外已有學(xué)者報(bào)道[19]。因此，在采用BEV聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌時(shí)需密切觀察患者癥狀與體征，盡早發(fā)現(xiàn)患者腹痛、腹脹癥狀，必要時(shí)結(jié)合影像學(xué)檢查，以便調(diào)整藥物劑量，或及時(shí)停藥。

總之，BEV聯(lián)合紫杉醇及鉑類藥物化療對鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌療效肯定，耐受性較好，是值得推薦的、可行的治療方法。但因本研究時(shí)間倉促，尚未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效及總生存期統(tǒng)計(jì)。目前入組患者已死亡9例，其余41例仍在隨訪、治療期間。后續(xù)研究中，將進(jìn)一步增加觀察組患者例數(shù)，并統(tǒng)計(jì)入組患者的“無鉑間期”、無進(jìn)展生存期、總生存期等資料。

[1]Ferlay J,Steliarova-Foucher E,Lortet-Tieulent J,et al.Cancer incidence and mortality patterns in Europe:Estimates for 40 countries in 2012[J].Eur J Cancer,2013，49(6)：1374-1403.

[2]Rauh-Hain JA,Krivak TC,Del Carmen MG,et al.Ovarian cancer screening and early detection in the general population[J].Rev Obstet Gynecol,2011，4(1):15-21.

[3]Teng LS，Jin KT，He KF.Advances in combination of antiangiogenic agents targeting VEGF-binding and conventional chemotherapy and radiation for cancer treatment[J].J Chin Med Assoc,2010，73(6)：281-288.

[4]Monk BJ，Choi DC，Pugmire G，et al．Activity of bevacizumab (rhuM AB VEGF) in advanced refractory epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2005，96(3)：902-905．

[5]Konner JA,Grabon DM,Gerst SR,et al.Phase Ⅱ study of intraperitoneal paclitaxel plus cisplatin and intravenous paclitaxel plus bevacizumab as adjuvant treatment of optimal stage Ⅱ/Ⅲ epithelial ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2011，29(35):4662-4668.

[6]Markman M,Rothman R,Hakes T,et al.Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin[J].J Clin Oncol,1991,9(3):389-393.

[7]Gore ME,Fryatt I,Wiltshaw E,et al.Treatment of relapsed carcinoma of the ovary with cisplatin or carboplatin following initial treatment with these compounds[J].Gynecol Oncol,1990,36(2):207-211.

[8]Blackledge G,Lawton F,Redman C,et al.Response of patients in phase Ⅱ studies of chemotherapy in ovarian cancer:implications for patient treatment and the design of phase Ⅱ trials[J].Brit J Cancer,1989,59(4):650-653.

[9]Jin K,Shen Y,He K,et al.Aflibercept (VEGF Trap):one more double-edged sword of anti-VEGF therapy for cancer[J].Clin Transl Oncol,2010，12(8)：526-532.

[10]Randall LM,Monk BJ.Bevacizumab toxicities and their management in ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2010，117(3):497-504.

[11]Santillan A，Montero AJ，Kavanagh JJ，et al．Vulvar Langerhans cell histiocytosis：a case report and review of the lietrature[J].Gyneco1 Oncol,2003，91(1)：241-246．

[12]Burger RA，Sill M，Monk BJ，et al．Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer (EOC) or primary peritoneal cancer(PPC)：a Gynecologic Oncology Group(GOG) study[J].J Clin Oncol,2005，23(16)：457-459．

[13]Garcia AA，Oza AM，Hirte H，et al．Interim report of a phase 1I clinical trial of bevacizumab(Bev)and low dose metronomic oral cyclophosphamide (mCTX ) in recurrent ovarian (OC)and primary peritoneal carcinoma[J].J Clin Oneol,2005，23(16)：455-457．

[14]Cannistra SA，Matulonis U，Penson R，et al．Bevacizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2006，24(18)：5006．

[15]Stark D,Nankivell M,Pujade-Lauraine E,et al.Standard chemotherapy with or without bevacizumab in advanced ovarian cancer:quality-of-life outcomes from the International Collaboration on Ovarian Neoplasms (ICON7) phase 3 randomised trial[J].Lancet Oncol,2013,14(3):236-243.

[16]Burger RA，Brady MF，Bookman MA，et al．Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer EJ[J]．N Engl J Med,2011，365(26)：2473-2483.

[17]Richardson DL，Backes FJ，Seamon LG，et al.Combination gemcitabine，platinum，and bevacizumab for the treatment of recurrent ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2008，111(3)：461-466.

[18]李淑敏，張蓉，李洪君,等.貝伐單抗與化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌18例臨床觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2010，4(3)：68-70.

[19]Wright JD，Secord AA，Numnum TM，et al.A multi-institutional evaluation of factors predictive of toxicity and efficacy of bevacizumab for recurrent ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2008，18(3)：400-406.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.031

重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)基金資助項(xiàng)目(2014-2094)。 作者簡介：馬麗芳(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事婦科腫瘤外科的研究?！?/p>

，E-mail:lsl4b@163.com。

R737.31

B

1671-8348(2017)11-1532-04

2016-11-26

2017-01-23)