王成劍，黃榮曦，姜英松，余坷坪

(重慶市人民醫(yī)院(中山院區(qū))內(nèi)分泌科 400013)

論著·臨床研究

DPP-4抑制劑沙格列汀對糖尿病非酒精性脂肪肝的作用研究*

王成劍，黃榮曦△，姜英松，余坷坪

(重慶市人民醫(yī)院(中山院區(qū))內(nèi)分泌科 400013)

目的 觀察二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑沙格列汀對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的作用及療效。方法 40例初發(fā)2型糖尿病合并NAFLD患者分為沙格列汀組和二甲雙胍組，每組20例。在飲食和運(yùn)動治療基礎(chǔ)上，沙格列汀組給予每天0.005 g沙格列汀，二甲雙胍組給予每天0.85～1.70 g二甲雙胍。觀察兩組患者治療前和治療后3個(gè)月的糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、血壓(BP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肝臟CT值及肝臟/脾臟CT比值。結(jié)果 治療后3個(gè)月，兩組的TG、ALT、肝臟CT值及肝臟/脾臟CT比值較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 在糖尿病合并NAFLD的狀態(tài)下，沙格列汀對減輕脂肪肝有一定的作用。

沙格列汀；糖尿病，2型；非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)指除外酒精因素所致以肝臟脂肪變性為特征的臨床綜合征，目前已成為我國第二大肝臟疾病。NAFLD發(fā)病與2型糖尿病代謝紊亂密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚不清楚，其治療方式也十分有限。

沙格列汀是二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DDP-4)抑制劑。DDP是體內(nèi)胰高糖素樣生長因子1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解酶，表達(dá)于體內(nèi)上皮、內(nèi)皮和淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞，在肝臟內(nèi)具有較高的表達(dá)，且其在肝臟表達(dá)分布范圍與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GTP)和細(xì)胞色素P450相似，提示其可能參與肝臟代謝。目前正廣泛應(yīng)用于糖尿病治療的DDP-4抑制劑可能在NAFLD的治療中起一定作用。二甲雙胍、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑在NAFLD的治療已有較多的實(shí)驗(yàn)研究并獲得了比較廣泛的認(rèn)同。現(xiàn)有研究表明，GLP-1類似物艾塞那肽和利拉魯肽不論是在動物模型和人體研究中都可能在NAFLD的治療中通過改善氧化應(yīng)激、脂質(zhì)重新分布、降酶抗纖等起到治療作用。但DPP-4抑制劑的治療是否會對糖尿病伴發(fā)的NAFLD具有治療作用目前尚不確定，且臨床研究尚少，本研究希望通過臨床觀察了解DDP-4抑制劑在NAFLD的治療中發(fā)揮的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年7月至2016年1月40例新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者。2型糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，口服糖耐量試驗(yàn)(OGTI)2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L。同時(shí)排除1型糖尿病、特殊型糖尿病及妊娠糖尿病。NAFLD符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[1]。脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)符合B超檢查顯示：(1)肝臟普遍增大，肝包膜光滑，肝實(shí)質(zhì)呈點(diǎn)狀高回聲，肝回聲強(qiáng)度大于腎回聲強(qiáng)度；(2)肝深部回聲衰減；(3)肝內(nèi)血管回聲顯示不清；上述3項(xiàng)中具備第1項(xiàng)加第2項(xiàng)或第3項(xiàng)即可診斷為脂肪肝。同時(shí)用CT行肝臟脂肪定量檢測及計(jì)算肝脾比值。排除病毒性或自身免疫性肝炎、過敏體質(zhì)、酒精攝入量大于每周40 g、嚴(yán)重性肝腎及心腦等器質(zhì)性疾病等。研究對象均自愿參與研究且簽署知情同意書。入選患者分為沙格列汀組和二甲雙胍組，每組20例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者治療前基線比較±s)

1.2 方法 二甲雙胍組給予二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，每片0.85 g)每日0.85～1.70 g，沙格列汀組給予沙格列汀(百時(shí)美施貴寶，每片0.005 g)每日0.005 g。兩組均同時(shí)采取飲食營養(yǎng)及運(yùn)動治療，治療時(shí)間平均3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者分別在治療前、治療后3個(gè)月檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、三酰甘油(TG)、收縮壓(SBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝臟CT值、肝臟/脾臟CT值，記錄治療期間的藥物不良反應(yīng)。血生化指標(biāo)采用雅培(日本日立7600)全自動生化分析儀檢測，采用高效液相親和層析法檢測HbA1c。邁瑞DC-7(日本Aloka a 10)型超聲顯像儀，行腹部超聲檢查，探頭頻率3.5 MHz。CT設(shè)備為Philip 64排CT機(jī)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后各指標(biāo)比較 治療后3個(gè)月，兩組ALT、TG、HbA1c、肝臟CT值、肝臟/脾臟CT值較治療前均明顯改善(P<0.05)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各指標(biāo)比較±s)

2.2 安全性 入選患者在隨訪期間未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)及心血管事件。

3 討 論

NAFLD發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了，“二次打擊”學(xué)說為多數(shù)學(xué)者接受?！暗谝淮未驌簟敝缚赡娴母渭?xì)胞脂肪沉積(單純脂肪變性)，胰島素抵抗(IR)為其主要機(jī)制。“第二次打擊”指氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥損傷(NASH)。由此可見，IR為NAFLD發(fā)生的基礎(chǔ)。糖脂代謝的異常對IR發(fā)生、發(fā)展具重要意義，其中肝臟的局部IR在NAFLD發(fā)生中具重要意義。因此探討肝臟糖脂代謝異常的調(diào)節(jié)為當(dāng)前NAFLD的研究熱點(diǎn)之一。IR及高胰島素血癥加速肝臟脂肪的變性、炎癥和纖維化。NAFLD與2型糖尿病間關(guān)聯(lián)明確，NAFLD是代謝綜合征(MS)在肝臟的表現(xiàn)，不同于MS其他病癥，NAFLD是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可加重IR，進(jìn)一步導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。

在糖尿病伴有脂肪肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療NALFD的機(jī)制可能與其通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)及相關(guān)級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制脂肪組織的脂解，調(diào)節(jié)脂肪因子的合成和分泌，增加外周組織(肌肉和脂肪等)對葡萄糖的攝取，提高外周組織對胰島素的敏感性，改善細(xì)胞氧化應(yīng)激，從而緩解NAFLD[2-3]。

DDP-4是降解體內(nèi)腸道分泌的GLP-1的主要酶，目前其抑制劑已廣泛用于2型糖尿病的治療。然而DDP-4不僅參與了糖代謝，它在脂肪代謝、IR等過程中也起著重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者單純降糖并不能降低DDP-4的活性，但是用二甲雙胍或者羅格列酮等胰島素增敏劑卻可以降低其活性[4]。

在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，基因敲除DDP-4的小鼠GLP-1水平升高，減少了血清TG水平和肝臟TG沉積、降低肝酶譜水平[5]及增加膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的合成[6]；用西格列汀治療高脂高糖飲食導(dǎo)致的脂肪肝小鼠可以明顯減少肝臟TG和肝組織脂肪變性程度[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，DDP-4在NAFLD中活性明顯升高，有研究者建議將其作為NAFLD新的生物學(xué)標(biāo)記。近年的研究發(fā)現(xiàn)，DDP-4可能在NAFLD中起一定作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者DDP-4活性和表達(dá)高于正常對照，且與IR和糖代謝異常存在密切關(guān)系，有研究提議將DDP-4作為NAFLD的新的生物學(xué)標(biāo)記[8]。國內(nèi)外均有應(yīng)用二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物(如羅格列酮、吡咯列酮) 治療脂肪肝經(jīng)驗(yàn)，結(jié)果顯示改善胰島素敏感性的藥物可以有效改善脂肪肝的各項(xiàng)指標(biāo)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和沙格列汀治療后患者的ALT、TG、肝臟CT值、肝臟/脾臟CT值均有明顯改善。有研究發(fā)現(xiàn)西格列汀可以減少糖尿病伴NAFLD患者HbA1c的同時(shí)還降低了AST、ALT 和γ-GTP水平；本試驗(yàn)也顯示沙格列汀可以改善糖尿病合并NAFLD患者的肝酶譜異常及HbA1c[10]。

由于本研究所選患者病例有限，且目前對于二甲雙胍及DPP-4抑制劑對NAFLD的治療機(jī)制目前尚不明確，因此，有必要進(jìn)行進(jìn)一步隨機(jī)、對照、雙盲、安慰劑治療的大規(guī)模前瞻性研究以最終明確DPP-4 抑制劑及二甲雙胍對2型糖尿病合并NAFLD的治療作用。

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Effect of saxagliptin on nonalcoholic fatty liver in patients with diabetes mellitus*

WangChengjian,HuangRongxi△,JiangYingsong,YuKeping

(DepartmentofEndocrinology,ZhongshanDranchCourtsofChongqingPeople′sHospital,Chongqing400013,China)

Objective To observe the effect and efficacy of DPP-4 inhibitor saxagliptin on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in patients with type 2 diabetes mellitus.Methods Forty patients with newly diagnosed with type 2 diabetes complicated with NAFLD were divided into two groups:the saxagliptin group and the metformin group.On the basis of dietary and exercise therapies,the saxagliptin group received 0.005 g of saxagliptin daily and the metformin treatment group received 0.85-1.70 g of metformin daily.The levels of glycosylated hemoglobin(HbA1c),triglyceride (TG),blood pressure (BP),alanine aminotransferase (ALT),liver CT and liver/spleen CT were observed before and 3 months after treatment.Results After treatment for 3 months,the TG,ALT,liver CT and liver / spleen CT of the metformin group and the saxagliptin group were significantly higher than those before treatment(P<0.05).There was no significant difference in the TG,ALT and liver CT values between the two groups(P>0.05).Conclusion In the state of diabetes mellitus complicate with nonalcoholic fatty liver,saxagliptin has a certain effect on relieving fatty liver.

saxagliptin;diabetes mellitus,type 2;nonalcobolic fatty liver disease

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.015

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(2012-2-189)。 作者簡介：王成劍(1977-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事糖尿病及并發(fā)癥研究?！?/p>

，E-mail：250031678@qq.com。

R587.2

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1671-8348(2017)11-1490-02

2016-11-09

2016-12-25)