何益平，陳光輝

(重慶市中醫(yī)院重癥監(jiān)護室 400021)

論著·臨床研究

早期CRRT聯(lián)合大黃對SAP炎性細胞因子的影響研究

何益平，陳光輝△

(重慶市中醫(yī)院重癥監(jiān)護室 400021)

目的 探討早期連續(xù)性腎替代療法(CRRT)聯(lián)合大黃對重癥急性胰腺炎(SAP)炎性細胞因子的影響。方法 選擇該院2011年3月至2015年8月收治的52例SAP患者，分為常規(guī)治療組(A組)、CRRT組(B組)、聯(lián)合組(C組)。在確診SAP后48 h內實施CRRT，比較各組治療前后急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng) (APACHE-Ⅱ)評分、病死率等情況。應用雙抗夾心ELISA法檢測白細胞介素22(IL-22)、白細胞介素18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。結果 C組的存活率優(yōu)于其他兩組，病死率低于另兩組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前3組患者IL-22、IL-18、TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后B組和C組IL-22、IL-18、TNF-α水平明顯低于A組相同時間點(P<0.05)，而C組下降更明顯(P<0.05)。3組患者在治療前的APACHE Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后各組的APACHE Ⅱ評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，C組APACHE Ⅱ評分較另外兩組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 早期CRRT聯(lián)合大黃治療能更好清除SAP患者IL-22、IL-18、TNF-α等炎性細胞因子，使SAP患者獲得更大的臨床效益。

重癥急性胰腺炎；大黃；白細胞介素；腫瘤壞死因子α；連續(xù)性腎替代治療

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種臨床上常見的急腹癥，病情兇險、進展迅速、預后不良，病死率高達15%～20%[1]。研究表明，在SAP的發(fā)生、發(fā)展過程中炎性細胞因子起著非常重要的作用。由于促炎性細胞因子所產(chǎn)生的一系列連鎖反應和放大效應，導致全身炎癥反應綜合征(systemicinflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(mltiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其惡化和持續(xù)壞死與病程早期促炎性細胞因子過度釋放有關[2-3]。連續(xù)性腎替代療法(CRRT)作為SAP的一種搶救治療措施，能有效清除炎癥介質，已開始在臨床推廣應用。多項臨床研究表明，早期使用CRRT能明顯改善SAP患者的療效和預后[4-5]。中藥大黃在促進大腸蠕動、維護腸道屏障功能和防治腸菌易位效果上較好，已廣泛應用于臨床[6-7]。本研究通過對SAP患者早期行CRRT聯(lián)合大黃治療，觀察比較治療效果及對炎性細胞因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2011年3月至2015年8月收治的資料完整的SAP患者52例，其中男27例，女25例，年齡25～75歲，平均(54.1±7.5)歲，急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHE-Ⅱ)評分(16.9±2.7)分?；颊呔蟂AP的診斷標準[8]，臨床表現(xiàn)主要包括腹痛、腹脹、惡心嘔吐、少尿、呼吸急促、心動過速、腹膜炎體征等。分為常規(guī)治療組(A組)、CRRT組(B組)、聯(lián)合組(C組)。A組17例，男11例，女6例；年齡26～73歲，平均(57.3±5.5)歲；B組17例,男10例，女7例；年齡25～74歲，平均(53.3±6.2)歲；C組18例,男13例，女5例；年齡27～72歲，平均(55.6±4.1)歲。3組患者入院時年齡、性別、BMI、胰腺炎誘發(fā)原因、合并膽道疾病、血淀粉酶、血糖、血脂及Balthazar CT分級差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 方法 A組：常規(guī)治療包括禁食水、胃十二指腸減壓、抑制胰酶、抑制胃酸、解痙止痛、合理使用抗菌素及腸外營養(yǎng)支持等。B組：CRRT治療在確診SAP后48 h內實施。CRRT治療采用Baxter連續(xù)血液凈化系統(tǒng)(BM-25 型，美國)，采用Sledinger技術行靜脈置管作為血管通路，使用低分子肝素抗凝，首劑應用2 000～3 000 U，維持劑量為200～300 U/h。根據(jù)所檢測的活化部分凝血活酶時間(APTT)及凝血酶原時間(PT)調整抗凝劑用量，有出血傾向的可行無肝素抗凝，或者在外周用魚精蛋白中和肝素治療。定時用0.9%氯化鈉注射液沖洗濾器及管路觀察有否凝血。治療時體外循環(huán)血流量控制在200 mL/min；置換液按前稀釋法輸入，超濾率50 mL·kg-1·h-1。同時根據(jù)中心靜脈壓(CVP) 監(jiān)測、水腫情況等指標評估患者容量狀態(tài)以調整超濾率。停濾指標:一般在患者度過危險期，臨床癥狀改善，體溫正常，血壓平穩(wěn)，SIRS的臨床表現(xiàn)及實驗室指標緩解，心率90次/分鐘，呼吸20次/分鐘作為停止治療的指標。C組：在上述治療基礎上加用生大黃，取生大黃30 g，用300 mL開水浸泡,冷卻至37 ℃，保留灌腸,每次50 mL,每日3次；通過鼻空腸管注入大黃，劑量為100 mL每8小時1次。

1.3 觀察指標 記錄患者治療前后APACHE-Ⅱ評分、病死率情況。所有患者均在CRRT前取靜脈血，同時于治療1、3、7 d后均抽取靜脈血2 mL，離心后分離血清，置于-80 ℃保存待測。應用雙抗夾心ELISA法檢測白細胞介素22(IL-22)、白細胞介素18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。IL-22、IL-18和TNF-α酶免測定試劑盒均購自奧地利Bender Medsystems,嚴格按產(chǎn)品所附說明書進行操作。

表1 3組患者基線資料比較

*：CT分級以0、1、2、3、4分對應A、B、C、D、E不同的等級。

2 結 果

2.1 3組治療結局情況比較 A組治療后存活12例(70.59%)，2例死因為感染，3例死因為多臟器衰竭。B組治療后存活14例(82.35%)，1例死因為肺部感染，1例死因為多臟器衰竭，另有1例患者因出現(xiàn)胰性腦病，持續(xù)昏迷狀態(tài)，最終家屬放棄治療，死于多臟器功能衰竭。C組治療后存活17例(94.44%)，1例因經(jīng)濟困難放棄治療，出院死亡。3組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 3組患者治療前后炎性細胞因子變化情況 治療前3組患者IL-18、TNF-α、IL-22水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后隨著時間的推移，各組炎性因子較治療前均不同程度下降；B組和C組IL-18、TNF-α、IL-22水平明顯低于A組相同時間點(P<0.05)，而C組下降更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后的IL-18、TNF-α、IL-22水平比較

*:P<0.05，與治療前比較；△：P<0.05，與A組比較；Φ：P<0.05，與B組比較。

2.3 3組治療前后APACHE-Ⅱ評分的變化情況 治療前3組患者APACHE-Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3組APACHE-Ⅱ評分明顯降低，較治療前差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組APACHE-Ⅱ評分較另外兩組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后的APACHE-Ⅱ評分比較

*:P<0.05，與治療前比較；△：P<0.05，與A組比較；Φ：P<0.05，與B組比較。

3 討 論

急性胰腺炎是腹部外科常見的急腹癥，其中20%～25%的患者病情嚴重，容易出現(xiàn)胰腺出血壞死等情況，合并胰周病變，可出現(xiàn)呼吸、循環(huán)、腎等臟器功能受到影響，危及患者生命[9]。本病屬于祖國醫(yī)學“腹痛”“結胸”“膈痛”等的范疇，其病機是腑氣不通、脾胃積熱、熱毒內蘊、血流瘀阻所致。

有研究顯示，細胞因子在SAP損傷過程中發(fā)揮著重要作用，CRRT作為一種體外治療細胞因子的方法，已廣泛應用于SAP患者的救治，不但能有效持續(xù)清除患者體內存在的各種毒素，還可以提供營養(yǎng)支持，維持內環(huán)境的平衡[10]。目前關于CRRT具體治療時機雖然尚未明確統(tǒng)一，但大多數(shù)研究者認為早期實施更有利于患者獲益[4,11-12]。中醫(yī)學認為生大黃具有活血化瘀、瀉下攻積、涼血解毒、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)之功效。已有大量研究表明，生大黃對改善SAP臨床癥狀，降低相關炎性因子具有重要作用，已逐漸成為治療SAP的重要手段[6-7]。鼻空腸管給藥途徑較口服或普通胃管給藥能有效降低早期胃管途徑所致胃內容物返流、誤吸等發(fā)生率，而且還避免了胃管內注入早期對胰腺刺激所造成的胰腺炎加重的發(fā)生；另外，生大黃保留灌腸可以促進SAP患者胃腸蠕動,可減少細菌的移位,有助于保護腸道屏障功能。

SAP急性介質級聯(lián)反應中細胞因子是核心。SAP時，TNF-α出現(xiàn)最早也是最重要的促炎細胞因子，在病程中發(fā)揮關鍵性作用。有研究證實通過抑制TNF-α表達可阻止促炎細胞因子引起的級聯(lián)反應發(fā)生，從而減少胰腺和其他組織損傷，減輕SAP的嚴重程度[13]。IL-18是新發(fā)現(xiàn)的促炎細胞因子，能增強T細胞增生，增加T細胞、NK細胞活性，促進TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-8等多種細胞因子生成，減少IL-10產(chǎn)生。研究表明，高水平IL-18與胰腺壞死及遠處器官功能衰竭密切相關[14-15]。文獻[16]證實了血IL-18濃度與急性胰腺炎嚴重程度和肝功能損害呈正相關，血清IL-18的濃度可作為急性胰腺炎患者嚴重程度和肝損傷的早期診斷及預后評估的指標。SAP時TNF-α和IL-18可能具有協(xié)同作用。本研究顯示，聯(lián)合治療組TNF-α和IL-18水平較其他兩組明顯下降，提示聯(lián)合治療能更有效降低SAP患者外周血中炎癥介質，有利于患者的轉歸與預后。

IL-22是IL-10家族中的一員，能保護和修復組織損傷，并抗微生物防御和急性期反應中扮演重要角色[17]，多種炎癥相關性疾病的發(fā)生、發(fā)展都與IL-22有著緊密的相關性[18]。Feng等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22通過誘導介導Bcl-2和Bcl-XL抑制自噬體形成而實現(xiàn)保護胰腺炎。Huai等[20]研究提示，通過上調IL-22的生成，可以增加組織細胞的免疫力和再生能力，并能減少急性胰腺炎相關性肺損傷。本研究顯示，各組IL-22水平較治療前明顯下降，而且聯(lián)合治療組更為明顯，這表明聯(lián)合治療能更有效降低SAP患者外周血中IL-22水平，提示血漿IL-22生成水平與疾病的嚴重程度無關[21]，至于IL-22在SAP的生成是有益或有害的作用還有待進一步研究。

本研究結果顯示，聯(lián)合組治療的臨床療效優(yōu)于其他兩組，病死率低于另兩組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這一方面表明聯(lián)合治療可能更加有效的降低外周血炎性因子，改善機體的全身炎癥反應綜合征狀態(tài)，有益于預后。另一方面可能由于樣本量不多，尚需進行深入前瞻性隨機對照研究以獲得更加客觀的結論。

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Effects of CRRT combined with Rhubarb at early stage on inflammatory cytokine among patients with severe acute pancreatitis

HeYiping,ChenGuanghui△

(IntensiveCareUnit,TraditionalChineseMedicineHospitalofChongqingCity,Chongqing400021,China)

Objective To investigate the effect of continuous renal replacement therapy (CRRT) combined with Rhubarb at early stage on inflammatory cytokine in the treatment of severe acute pancreatitis.Methods Fifty two patients with SAP were randomly divided into three groups,the conventional treatment group,the CRRT group,and the combined group.CRRT was implemented in 48 h after the diagnosis of SAP.APACHE-Ⅱ score,mortality were compared before and after treatment.Double sandwich ELISA method was used to detect the levels of interleukin 22 (IL-22),IL-18 and tumor necrosis factor α(TNF-α).Results The clinical effect in combined group was better than other groups,and the mortality was lower than other groups,but the difference was not statisticaly different(P>0.05).The levels of IL-22,TNF-α and IL-18 were not significantly different among three groups before treatment (P>0.05).After treatment,the inflammatory factors decreased in all groups.The levels of IL-18,TNF- and IL-22 in CRRT group and combined group were significantly lower than those in control group (P<0.05),and the combined group decresed most abviously(P<0.05).There was no significant difference in APACHE-Ⅱ score among the three groups before treatment(P>0.05),while the APACHE-Ⅱ scores were significantly decreased after treatment,the difference was statistically significant (P<0.05).After treatment,the APACHE-Ⅱ score of the combined group were significantly lower than the other two groups(P<0.05).Conclusion The therapy of CRRT combined with Rhubarb at early period in SAP patients can better clean up inflammatory cytokines of IL-22,TNF-,IL-18,so that patients with SAP can get more clinical benefits.

severe acute pancreatitis;Rhubarb;interleukin;tumor necrosis factor-alpha;continuous renal replacement therapy

何益平(1982-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事胰腺炎的中西醫(yī)治療?！?/p>

,E-mail:394907665@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.014

R576

A

1671-8348(2017)11-1487-03

2016-10-29

2016-12-15)