鐘偉萍 王佩娟 葉宇齊 王 靜 倪勇艷

(南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210028)

補腎活血湯治療心理精神因素所致卵巢儲備功能減退的臨床觀察

鐘偉萍 王佩娟 葉宇齊 王 靜 倪勇艷

(南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210028)

目的 觀察補腎活血湯對心理精神因素所致卵巢儲備功能減退(DOR)患者的療效。方法 將60例心理精神因素所致DOR患者隨機分為2組，治療組30例予補腎活血湯口服，對照組30例予激素替代療法，2組均治療3個月。觀察2組治療前后臨床癥狀改善情況，治療前后卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)及竇卵泡數(shù)(AFC)、卵巢直徑(OVD)、卵巢基質(zhì)血流阻力指數(shù)(RI)的變化；觀察比較2組治療后中醫(yī)證候療效及綜合療效，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 2組治療后各項中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低(P<0.05)，治療組治療后腰膝痠軟癥狀積分低于對照組(P<0.05)。2組治療后FSH均降低(P<0.01)，E2均升高(P<0.05)，治療組治療后LH下降(P<0.01)，2組治療后FSH、LH比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療后AFC均增加、RI均降低(P<0.01)，2組治療后AFC、RI比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組治療前后OVD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后中醫(yī)證候療效及綜合療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療期間未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 補腎活血湯具有改善心理精神因素所致DOR患者臨床癥狀及調(diào)經(jīng)的作用；能降低FSH、LH水平，升高E2水平，促進卵泡發(fā)育，改善卵巢血供，從而使卵巢功能得到改善。

補腎；活血；心理精神因素；卵巢功能早衰；肝郁腎虛

卵巢儲備功能減退(decreased ovarian reserve,DOR)，即卵巢產(chǎn)生卵子能力減弱，卵母細胞質(zhì)量下降，表現(xiàn)為月經(jīng)初潮后到40歲前出現(xiàn)經(jīng)量減少、月經(jīng)稀發(fā)、漸至閉經(jīng)以及生育能力減退。DOR的發(fā)病率目前沒有報道，但逐年增多，DOR可進一步發(fā)展為卵巢早衰(POF)，POF發(fā)病率在一般人群中占0.9%～3%[1]。許多研究表明，POF、DOR發(fā)病與社會及心理、生理等諸多因素有關(guān)[2-3]?，F(xiàn)代西醫(yī)學對于DOR的治療最常用、有效的方法是激素替代療法，但激素替代療法有一定的局限性。中醫(yī)藥在防治該病中有著重要的作用。2011-12—2015-12，我們采用補腎活血湯治療心理精神因素所致DOR患者30例，并與激素替代療法治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 已建立正常月經(jīng)周期1年以上至40歲以前的成年女性，既往月經(jīng)規(guī)則，有不良心理刺激誘因，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少或閉經(jīng)，部分可伴有精神神經(jīng)癥狀及圍絕經(jīng)期癥狀(如潮熱、汗出、心悸、失眠、煩躁易怒、胸悶、頭痛、記憶力減退、腰腿痠痛等)；10 U/L<卵泡刺激素(FSH)<40 U/L，或同時伴有雌二醇(E2)水平低下[4-5]。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 有受過外界刺激導(dǎo)致心理情緒異常病史，可伴精神神經(jīng)癥狀，如易怒、焦慮、煩躁、抑郁等；月經(jīng)后期量少，逐漸經(jīng)閉，或月經(jīng)數(shù)月不行；閉經(jīng)前曾有月經(jīng)后期，量少，色淡黯；或月經(jīng)淋瀝不盡、量多；或月經(jīng)先后無定期。辨證屬肝郁腎虛型：面色淡黯，或有黯斑；腰膝痠軟或足跟痛，乳房、小腹脹痛；胸悶心悸，煩躁少寐，神疲乏力，健忘，情緒憂郁等；或伴有烘熱或潮熱，汗出，煩躁，帶下量少，陰道干澀，性交痛，皮膚感覺異常，性欲減退等；舌淡黯苔少或苔白，脈細弦[6-7]。

1.1.3 納入標準 凡符合上述中醫(yī)診斷標準并同時符合西醫(yī)診斷標準者，均可作為試驗病例。

1.1.4 排除標準 先天性生殖器官發(fā)育異常，或后天器質(zhì)性病變及損傷而致的閉經(jīng)；因腫瘤、染色體異常、心、肝、腎及全身性疾病等引起的閉經(jīng)；精神病患者；生理性閉經(jīng)；年齡在18歲以下或40歲以上者；對研究藥物過敏者；不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.2 一般資料 全部60例均本院婦科門診就診的符合心理精神因素所致的DOR患者，隨機分為2組。治療組30例，年齡21～39歲，平均(33.63±4.52)歲；病程2～96個月，平均(16.17±2.29)個月；無其他婦科疾病。對照組30例，年齡22～39歲，平均(33.73±4.92)歲；病程3～96個月，平均(15.57±1.95)個月；無其他婦科疾病。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予補腎活血湯治療，藥物組成：菟絲子15 g，淫羊藿10 g，熟地黃10 g，當歸10 g，川芎6 g，白芍10 g，酸棗仁15 g，珍珠母20 g，柴胡6 g。日1劑，水煎取汁300 mL，早晚分服。連服3個月為1個療程。

1.3.2 對照組 以雌孕激素序貫療法，戊酸雌二醇片(Bayer Vital GmbH，國藥準字J20080036)1 mg，每日1次口服，連服21 d；在服藥第11～21 d加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20041902)100 mg，每日2次口服，月經(jīng)建立后改為月經(jīng)第5 d開始服藥。連續(xù)3個周期為1個療程。

1.4 觀察指標 各項指標均在治療前和治療3個月后分別測1次。

1.4.1 中醫(yī)癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]，①經(jīng)期評分：周期正常為0分，錯后1～2周或提前7～10 d為2分，錯后2～3周或提前10～15 d為4分，錯后>3周或提前>15 d為6分；②經(jīng)量評分：基本正常0分，減少1/3為2分，減少1/2為4分，僅有點滴即止為6分；③經(jīng)色及質(zhì)地評分：正常0分，血色黯紅、質(zhì)稀2分，血色淡紅、質(zhì)稀4分，血色淡黯、質(zhì)稀6分；④腰膝痠軟評分：無0分，輕微2分，較重4分，嚴重6分；⑤乳房脹痛評分：無0分，偶有2分，頻作脹痛4分，乳房脹痛嚴重為6分。

1.4.2 血E2、FSH、黃體生成激素(LH)水平測定 2組均在月經(jīng)期第3 d(閉經(jīng)者時間不限)抽取血標本6 mL，常規(guī)分離出血清，進行檢查。

1.4.3 卵巢直徑(OVD)、竇卵泡數(shù)(AFC)、卵巢基質(zhì)血流阻力指數(shù)(RI)測定 2組均在早卵泡期(閉經(jīng)者時間不限)按常規(guī)方法行彩色多普勒陰道超聲檢查，OVD取雙側(cè)卵巢3個切面數(shù)值的平均數(shù)，AFC、RI取雙側(cè)卵巢測定值的均數(shù)。

1.5 療效評定標準

1.5.1 綜合療效評價 痊愈：月經(jīng)恢復(fù)正常，低雌激素癥候群及其他癥狀基本消失，B超檢查及血清性激素正常；顯效：經(jīng)治療月經(jīng)接近正常，停藥后3個月內(nèi)自動來潮，低雌激素癥候群及其他癥狀減輕，B超檢查及血清性激素接近正常；有效：月經(jīng)尚未恢復(fù)正常，低雌激素癥候群及其他癥狀減輕，B超檢查好轉(zhuǎn)，血清性激素有波動；無效：治療前后臨床癥狀、B超檢查及血清激素測定無明顯變化[5-6]。

1.5.2 中醫(yī)證候療效標準 根據(jù)中醫(yī)癥狀積分判定中醫(yī)證候療效。計算公式(尼莫地群法)：療效指數(shù)(n)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。治愈：n≥95%；顯效：70%≤n<95%；有效：30%≤n<70%；無效：n<30%[6]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后各項中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組治療后腰膝痠軟癥狀積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較 例

由表2可見，治療組中醫(yī)證候療效稍優(yōu)于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組綜合療效比較 見表3。

表3 2組綜合療效比較 例

由表3可見，2組綜合療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組療效相當。

2.4 2組治療前后FSH、LH、E2含量的比較 見表4。

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后FSH(U/L)18.90±6.429.93±4.43**△18.33±5.6810.00±5.18**LH(U/L)11.39±5.757.88±3.33**△10.80±5.708.98±4.13E2(pmol/L)90.39±20.70107.86±18.14*92.45±18.23104.01±13.79*

與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療后FSH均降低，E2均升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，P<0.05)。治療組治療后LH明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；對照組治療后LH有所下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后FSH、LH比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 2組治療前后OVD、AFC、RI比較 見表5。

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后OVD(cm)2.55±0.152.60±0.142.60±0.102.65±0.09AFC(個)2.57±0.694.17±0.81*△2.70±0.713.98±0.69*RI0.76±0.030.71±0.02*△0.75±0.030.72±0.02*

與本組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表5可見，2組治療后AFC均增加、RI均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；2組組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療前后OVD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6 安全性觀察 2組用藥期間，患者未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)及副作用。

3 討 論

DOR的評估方法很多，包括年齡、性激素水平、竇卵泡數(shù)、卵巢基質(zhì)血流指數(shù)、卵巢體積等。AFC與年齡并列是臨床上預(yù)測卵巢儲備功能的首選指標[8]。隨著年齡的增長，卵巢儲備功能逐漸降低，AFC減少，抑制素B(INHb)降低，F(xiàn)SH分泌增多，基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)升高[9]，呈現(xiàn)出高FSH低E2狀態(tài)[10]。卵巢基質(zhì)動脈血流RI可用于預(yù)測卵巢儲備功能及超排卵反應(yīng)性，與卵巢反應(yīng)性成負相關(guān)性[11]。目前，對DOR的治療主要為激素替代療法，其療效明顯，但有較多不良反應(yīng)，且有諸多使用的相對禁忌證，停藥后病情容易反復(fù)。激素替代療法可使患者月經(jīng)周期規(guī)律、改善生殖器官萎縮、性欲淡漠等癥狀，但可能會增加子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卒中等疾病發(fā)病危險[12]。中醫(yī)采取多元化、多靶點、多方位治療，以發(fā)揮中藥多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用[13]。從以往報道來看，中醫(yī)藥從辨證論治、辨病論治等多方面治療DOR已取得了顯著的臨床療效，既能控制其癥狀，又能預(yù)防其發(fā)生及發(fā)展，且無激素替代療法所致的多種弊端[14]。

中醫(yī)學并無卵巢功能減退的病名，因情志因素導(dǎo)致的卵巢功能減退，依其臨床表現(xiàn)歸屬于“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“不孕”“閉經(jīng)”“血枯”“斷經(jīng)前后諸證”等范疇。該病主要與腎、肝相關(guān)。腎為先天之本，主藏精，主生長、生殖和發(fā)育。肝主疏泄，主情志，調(diào)暢氣機。《傅青主女科》云“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”，說明了腎對女性卵巢功能起著關(guān)鍵作用?！娥B(yǎng)性延命錄》曰：“喜怒無常，過之為害?！薄端貑枴づe痛論》云：“百病皆生于氣也，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂，思則氣結(jié)?！鼻橹静凰?，肝氣郁結(jié)，氣血運行失暢；天癸失暢，沖任不能通盛，則卵巢功能減退。有研究表明，心理應(yīng)激可以導(dǎo)致卵巢儲備功能下降[15]。肝氣郁結(jié)，血行不暢，而致血瘀?！拔迮K之傷，窮必及腎”“久病必瘀”，瘀阻胞脈，又影響腎陽的鼓動、腎陰的滋養(yǎng)、腎氣的生化，加重腎虛。因此，腎虛血瘀和肝郁是導(dǎo)致情志因素卵巢功能減退的重要原因。治療原則補腎活血，疏肝調(diào)經(jīng)。根據(jù)其病機特點，我們擬方補腎活血湯，方中菟絲子、淫羊藿、熟地黃補腎固精，當歸、川芎、白芍養(yǎng)血活血調(diào)經(jīng)；酸棗仁、珍珠母養(yǎng)心鎮(zhèn)靜安神；柴胡疏肝理氣。諸藥合用，共奏補腎養(yǎng)血活血、疏肝調(diào)經(jīng)、養(yǎng)心安神之功效。且在前期研究工作表明，補腎活血湯對生殖內(nèi)分泌功能紊亂大鼠的卵巢功能有明顯的保護作用[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床綜合療效及中醫(yī)證候療效均稍高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后2組在臨床癥狀及調(diào)經(jīng)上均有所改善，且治療組對腰膝痠軟的改善作用明顯優(yōu)于對照組，這體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢。治療組FSH、LH下降、E2上升(P<0.01，P<0.05)；且治療組降低FSH、LH的作用明顯優(yōu)于對照組。說明補腎活血湯能改善卵巢功能，一方面，其本身可能具有降低促性腺激素的作用及可能能增加卵巢對促性腺激素的敏感性，從而改善低下的卵巢功能；另一方面，可以促進E2分泌，從而增加下丘腦的負反饋作用，間接下調(diào)FSH，啟動下丘腦—垂體—卵巢性腺軸的調(diào)節(jié)機制。從中醫(yī)角度也是從調(diào)整心腦—腎—胞宮生殖軸而發(fā)揮其療效。2組治療后，AFC增加、RI下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且補腎活血湯的作用優(yōu)于對照組(P<0.05)。卵巢RI降低提示血流量的增加，從而供應(yīng)更多的血流給含優(yōu)勢卵泡的卵巢[17]。RI越低、AFC越多、卵巢體積越大、卵巢基質(zhì)血流越豐富，說明卵巢儲備功能良好，則獲卵數(shù)越多、妊娠率越高[18]。該結(jié)果說明補腎活血湯可以促進卵泡發(fā)育，改善卵巢血供，從而改善卵巢功能。

綜上所述，補腎活血湯能改善心理精神因素所致DOR患者的臨床癥狀，提高患者卵巢儲備功能，作用安全。DOR作為POF的過渡階段，應(yīng)采取安全的預(yù)防性用藥。本研究體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”思想，為中醫(yī)藥防治POF提供依據(jù)。

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(本文編輯：李珊珊)

Clinical observation of Kidney-supplementing and blood-quickening decoction on the treatment of ovarian dysfunction caused by psychological factors

ZHONGWeiping,WANGPeijuan,YEYuqi,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,HospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jiangsu,Nanjing210028

Objective To observe the effects of Kidney-supplementing and blood-quickening decoction on treatment of the decreased ovarian reserve (DOR) caused by psychological factors. Methods 60 DOR patients caused by psychologicd factors were randomly divided into two groups. The treatment group (n=30) was treated by oral Kidney-supplementing and blood-quickening decoction. The control group (n=30) was treated by hormone replacement therapy (HRT). The treatment course in two groups was 3 months. The changes of clinical symptoms, follicle stimulating hormone (FSH), corpus luteum hormone (LH), estradiol (E2), the number of antral follicles (AFC), ovarian diameter (OVD), ovarian stromal blood flow resistance index (RI) were observed before and after treatment in two groups. The effects of traditional Chinese medicine (TCM) syndromes and comprehensive curative effect after treatment were compared between two groups, and the occurrence of adverse reactions was evaluated. Results Each TCM symptoms scores after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the score of soreness and weakness of waist and knees after treatment in treatment group was lower than that in control group (P<0.05). The FSH after treatment was decreased in two groups (P<0.05), the E2was increased (P<0.05), the LH was decreased only in treatment group (P<0.01), and there were statistical differences on FSH and LH after treatment between two groups (P<0.05). After treatment, the AFC was increased and RI was decreased in two groups, and there were statistical differences between two groups (P<0.05). There was no statistical differences on OVD between before and after treatment in two groups(P>0.05). There was no statistical differences on the effects of TCM symptoms and comprehensive curative (P>0.05). There were no serious adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion The kidney-supplementing and blood-quickening decoction has curative effects of improving the clinical symptoms and regulating the menstrual on stress-induced DOR, can reduce FSH and LH, increase E2, and promote follicular development, improve blood supply of ovarian, thereby improving ovarian function.

Kidney-supplementing; Blood-quickening; Psychological factors; Premature ovarian failure; Liver depression and kidney insufficiency

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.010

鐘偉萍(1986—)，女，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：生殖內(nèi)分泌及不孕癥。

R711.59

A

1002-2619(2017)02-0203-05

2016-08-06)