陶曉瑜，崔燕，謝春毅

（上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200082）

急性冠脈綜合征動脈易損斑塊的研究進展

陶曉瑜，崔燕，謝春毅

（上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200082）

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，斑塊易損破裂而致血栓的形成是導致急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的重要原因。斑塊易損性是預測ACS發(fā)病發(fā)展及預后的重要標志?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多危險因素與斑塊易損性有關(guān)，實施早期診斷和有效干預，可減少急性心血管事件的發(fā)生。本文就有關(guān)于動脈斑塊易損的危險因素、早期診斷及干預措施的研究進展作綜述如下。

急性冠脈綜合征；斑塊易損性；危險因素；干預措施

冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成是急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）發(fā)病的病理基礎(chǔ)，我們將那些容易破裂導致急性心血管事件的歸于“易損斑塊”，其病理特征主要有薄纖維帽、大脂質(zhì)核心、炎性細胞浸潤、血小板聚集、鈣化結(jié)節(jié)、血管正性重構(gòu)等。易損斑塊的破裂或糜爛導致血栓的形成，是ACS發(fā)病的主要原因。所以穩(wěn)定斑塊，減少危險因素，早期干預治療，是減少急性冠脈綜合征發(fā)病的重要措施。

1 易損斑塊的危險因素

現(xiàn)大量研究證明，動脈粥樣硬化斑塊易損性與免疫炎癥反應、血管內(nèi)皮功能損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、血管新生及其他因素如脂質(zhì)代謝異常、基質(zhì)降解及血栓形成等均有密切關(guān)系。

1.1 免疫炎癥反應 免疫炎癥反應在ACS易損斑塊的動態(tài)演變過程中起重要作用，許多炎癥因子和炎癥細胞的存在與斑塊易損性增加、血栓形成有密切關(guān)系[1]。易損斑塊中活化的巨噬細胞可促使人白細胞DR抗原（HLA-DR）等有關(guān)組織相溶性抗原的表達，炎癥細胞浸潤，形成薄纖維帽。研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者的動脈斑塊中多有炎癥細胞，且斑塊外周的中性粒細胞的凋亡速度比正常要延遲[2]，說明斑塊易損性與血清炎癥反應有相關(guān)關(guān)系。

除了常見的C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-18、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、髓過氧化物酶（MPO）、半乳糖凝集素-3（Galection-3）等炎癥因子促使炎癥細胞的黏附、浸潤，參與斑塊的炎癥反應外，研究發(fā)現(xiàn)一些組織細胞因子亦參與炎癥反應，如：巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）誘導單核細胞成為巨噬細胞,并形成泡沫細胞，積聚成脂質(zhì)核心，最終形成脂紋病變[3]；可溶性CD40和CD40L（sCD40和sCD40L）主要參與炎癥細胞間的信息傳遞，激活基質(zhì)金屬蛋白酶等活性物質(zhì)使纖維帽變薄，造成斑塊破裂[4]。

1.2 血管內(nèi)皮功能障礙 多數(shù)人認為氧化應激和某些細胞刺激因子增多是造成血管內(nèi)皮細胞損傷的主要原因。氧化應激通過促類淀粉樣蛋白β的釋放，產(chǎn)生氧自由基以損傷內(nèi)皮細胞[5]。血管內(nèi)皮功能障礙，致黏附因子的異常表達，血管壁通透性增加，增加斑塊不穩(wěn)定性。

與血管內(nèi)皮功能相關(guān)的標志物主要有：（1）血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過結(jié)合受體使血管收縮、纖維化，并促使細胞凋亡，參與氧化應激和炎癥反應，進而損傷血管[6-7]。有動物研究發(fā)現(xiàn)[8]，神經(jīng)節(jié)蛋白-1（NRG-1）可改善急性心肌損傷及慢性心力衰竭，增強動物的心臟功能。而對于NRG-1蛋白相對表達量，AngⅡ處理組（0.11±0.01）pg/mL與空白對照組（0.26±0.02）pg/mL相比，AngII能明顯下調(diào)NRG-1的表達[9]。機體的NRG-1處于低水平狀態(tài)，易導致內(nèi)皮細胞的凋亡，而影響斑塊的穩(wěn)定性；（2）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）主要降解斑塊內(nèi)細胞外基質(zhì)，使斑塊纖維帽變薄，造成易損斑塊。有研究發(fā)現(xiàn)，在斑塊內(nèi)某些炎癥因子（如IL-β、CD40L等）的刺激作用下，MMP-8合成分泌增多，促進AngII的分泌，增加單核細胞的黏附性，使動脈硬化斑塊的進一步形成發(fā)展[10-11]。還有研究發(fā)現(xiàn)[12]，在人體動脈硬化斑塊的新生血管上，有MMP-8的表達，說明MMP-8能促使內(nèi)皮細胞的血管新生，造成內(nèi)皮功能紊亂。目前有研究證明，MMP-9可以通過介導斑塊纖維帽中細胞外基質(zhì)的合成，降解膠原蛋白和彈力蛋白等，使血管內(nèi)皮通透性增加，造成斑塊的不穩(wěn)定，甚至破裂；但其對斑塊進展的預測評估意義還有待于進一步臨床研究明確[13-14]。（3）氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可促進單核（或巨噬）細胞變?yōu)榕菽毎咕植堪邏K炎癥浸潤，穩(wěn)定性降低。凝集樣氧化型低密度脂蛋白受體1（LOX-1）是表達于內(nèi)皮細胞的主要抗體，可與ox-LDL或其他刺激因子如CRP、熱休克蛋白等結(jié)合[15]。LOX-1與ox-LDL結(jié)合，提高了黏附因子-1和單核細胞趨化蛋白-1等的表達水平，使單核細胞與內(nèi)皮細胞結(jié)合、遷移[16]，而影響斑塊的穩(wěn)定性。

1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 越來越多的研究證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的復雜通路也參與了動脈斑塊的形成及發(fā)展。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress,ERS）作為多種應激的共同通路，本身是機體的一種自我保護機制，但如果過度持續(xù)應激，則會致非折疊蛋白增多蓄積，進而引發(fā)促凋亡機制，導致細胞凋亡[17]。

細胞凋亡也是影響斑塊易損性的主要原因。血管內(nèi)皮細胞的凋亡是動脈粥樣硬化形成的早期基礎(chǔ)。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，在動脈硬化的內(nèi)皮細胞中存在部分非折疊蛋白通路的激活，證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可能參與內(nèi)皮細胞的凋亡。血管平滑肌細胞的凋亡能促使細胞炎癥因子的釋放，增加炎癥反應和脂核類物質(zhì)，促使巨噬細胞的浸潤[19]。若細胞外基質(zhì)分泌減少，血管平滑肌細胞凋亡，斑塊纖維帽破損，則AS斑塊更易破裂和脫落[20]。巨噬細胞可產(chǎn)生泡沫細胞，聚集于斑塊中參與斑塊的形成與破裂[21]。其中的M1型巨噬細胞會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，使細胞凋亡增多，形成壞死核心[22]，導致斑塊不穩(wěn)定。

1.4 血管新生 血管新生最開始是用于對缺血性心臟病的治療和研究，但近幾年研究發(fā)現(xiàn)，斑塊內(nèi)血管新生與斑塊的易損性有相關(guān)關(guān)系[23]。有證實血管新生對斑塊易損性具有“兩面性”：一面是斑塊血管新生可調(diào)節(jié)斑塊內(nèi)供氧平衡，減少低氧環(huán)境下的細胞凋亡，有利于斑塊的穩(wěn)定[24]；另一面則是因為新生血管的不成熟，會導致血管內(nèi)紅細胞、炎癥細胞、脂質(zhì)物質(zhì)等滲出到斑塊內(nèi)，加速斑塊內(nèi)出血、炎癥反應等；同時新生血管的脆性較大，容易破裂導致血管狹窄和阻塞，最終致使斑塊不穩(wěn)定性增加[25-26]。目前，臨床上從血管新生入手治療ACS患者的動脈硬化斑塊還處于初級階段，因其特殊的“兩面性”，對治療后疾病的進一步發(fā)展及變化還有待進一步研究。

2 易損斑塊的早期檢測

鑒于急性心血管事件發(fā)病急、病情重且大部分不能提前預知，對易損斑塊及早檢測識別并進行干預，對急性心血管事件的發(fā)生及預后評估有重要意義?，F(xiàn)臨床上多用血清生化標志物和影像學檢查作檢測。

2.1 血清學標志物 除了常見的炎癥標志物（如hs-CRP、IL-6、ox-LDL、MCP-1、MMPs等）之外，還有一些新興的血清標志物，如淀粉樣蛋白A（SAA）、同型半胱氨酸（Hcy）等，對斑塊易損性的檢測及預后評估有臨床意義。紅細胞分布寬度（RDW）被認為是炎癥標志物之一，Ma[27]等人發(fā)現(xiàn)RDW水平的高低與冠脈粥樣硬化病變的程度有密切的正相關(guān)關(guān)系，冠脈病變嚴重程度越高，RDW水平也越高；也有人研究認為[28]，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與ACS斑塊易損性有關(guān)，HbA1c水平可能作為獨立預測斑塊易損性的指標之一，但目前對其影響機制尚未完全明確，還需進一步研究。新近研究證實，血清妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）與動脈硬化斑塊易損性密切相關(guān)，其真正的作用機制尚未明確，但可作為檢測斑塊易損性的血清標志物之一[29]。胱抑素C可以抑制細胞外蛋白酶，有研究發(fā)現(xiàn)[30]，對PCI術(shù)后的穩(wěn)定型心絞痛患者隨訪，死亡率較高的患者在術(shù)后4小時內(nèi)血清胱抑素C顯著升高，而尿液中胱抑素C升高，與心血管急性不良事件的發(fā)生風險增加亦相關(guān)[31]，其可能為斑塊易損性的預后及干預提供新靶點[32]。

2.2 影像學檢測 現(xiàn)臨床上對易損斑塊進行的檢測除了光學相干成像技術(shù)（OCT）、近紅外光譜法（NIRS）、近紅外熒光法（NIRF）等之外，主要還有：（1）核磁共振成像檢測（MRI）對軟組織有高分辨率，可準確檢測斑塊構(gòu)成（如纖維帽、鈣化結(jié)節(jié)等）。有研究證明[33]用頸動脈MRI來檢測評估動脈硬化情況，對減少急性心血管事件的發(fā)生及預后評估有重要意義。（2）計算機斷層掃描（CT）檢測斑塊中的纖維鈣化結(jié)果，與IVUS的檢測結(jié)果有一定的相關(guān)性[34]。但其對軟組織的分辨率較差，而正電子發(fā)射掃描（PET）對有炎癥反應的斑塊有更高的靈敏性?，F(xiàn)臨床上已有CT掃描與PET掃描相結(jié)合，能更準確地檢測并定位易損斑塊的具體情況。（3）新近研究[35]用分子探針99Tcm-Duramycin來檢測動脈粥樣硬化（AS）動物模型活體中斑塊的SPECT/CT顯像，無創(chuàng)檢測到易損斑塊中的凋亡細胞，從而幫助評估易損斑塊的穩(wěn)定性。（4）虛擬組織學血管內(nèi)超聲（VH-IVUS）是近幾年新興的檢測并分析斑塊的技術(shù)[36]，它較IVUS相比可以識別斑塊中各組織成分，包括血管外模結(jié)構(gòu)及血管的重構(gòu)性改變，但有分辨率上的局限；而OCT的分辨率較高，可達10～20μm[37]，二者結(jié)合對易損斑塊的識別及準確檢測有重要意義。

3 易損斑塊的早期干預

動脈粥樣硬化斑塊的形成及破損是個慢性的動態(tài)過程，對易損斑塊進行早期檢測的同時，還應積極干預治療，包括藥物干預和介入治療。

3.1 藥物干預 （1）臨床上對斑塊進行早期干預的藥物主要有他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑和抗血小板藥等。許多臨床研究證實，這些藥物皆具有穩(wěn)定斑塊、減少急性心血管事件發(fā)生的作用。還有一些藥物可穩(wěn)定斑塊，但缺乏臨床證明其能減少ACS等急性事件的發(fā)生，如：抗氧化劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑以及過氧化物增生活化受體激動劑等。若實際應用，還有待于進一步做臨床研究。（2）隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的不斷發(fā)展，許多人重視急性ACS的發(fā)作與心理變化的關(guān)系。焦慮、抑郁等負面情緒可激活體內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，使神經(jīng)系統(tǒng)亢奮和內(nèi)皮素-1（ET-1）水平增高，引起血管收縮、心肌缺血、代謝紊亂等，而影響斑塊穩(wěn)定性。張玉[38]對臨床80例伴有焦慮抑郁的冠心病患者進行調(diào)查得出：健康教育聯(lián)合心理疏導治療可明顯改善患者的自主神經(jīng)功能紊亂，降低交感神經(jīng)張力，改善冠心病預后。徐葉凡[39]等研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療時加用氟哌噻噸美利曲辛片，可改善患者的焦慮抑郁狀態(tài)，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間，并減少心肌耗氧量。

3.2 介入治療 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前短期內(nèi)穩(wěn)定斑塊的重要手段，可有效改善冠狀動脈血流，減少急性心血管事件的發(fā)生；但PCI還不能從根本上切斷冠脈粥樣斑塊的形成過程。

4 討論

易損斑塊是ACS等急性心血管事件發(fā)生發(fā)展的病理性基礎(chǔ)，其復雜的形成原因及其穩(wěn)定性受到各種危險因素的影響，許多新生的危險因素干預機制尚未明了，使得臨床上對于斑塊的有效治療仍存在一定的難度。目前臨床上通過檢測血清學標志物并結(jié)合影像學檢查，對易損斑塊作早期發(fā)現(xiàn)和干預治療，但仍無最佳的檢測技術(shù)可準確獨立地檢測斑塊的具體情況。進一步研究危險因素對斑塊易損性干預的機制，并尋求有效簡便的檢測手段，探索出安全、有效的早期干預治療措施，仍是目前防治ACS等急性心血管事件需重點解決的問題。

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Advance in the study of vulnerable atherosclerotic plaques in patients with acute coronary syndrome

Tao Xiao-yu,Cui Yan,Xie Chun-yi
（Shanghai TCM-integrated hospital,Shanghai university of TCM,Shanghai,200082,China）

Modern research found that the thrombosis which is caused by vulnerable plaque’s rupture,is an important factor for the onset ofacute coronary syndrome（ACS）.Plaque’s vulnerability is an important marker to predict the development and prognosis of ACS.It has been found that there are many risk factors related to the vulnerability of plaque,it can reduce the incidence of acute cardiovascular events by early diagnosis and implementation of effective intervention.In this paper,the influencing factors,early diagnosis and intervention measures of artery plaque’s vulnerability were reviewed.

Acute coronary syndrome(ACS)；Plaque vulnerability；Intervention measures.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.091