牛利紅，李學文

小劑量索他洛爾與美托洛爾聯(lián)合應用對房性心律失常療效的影響

牛利紅1，李學文2

目的 探討小劑量索他洛爾與美托洛爾聯(lián)合應用對房性心律失常療效的影響。方法 收集2014年1月—2015年8月于山西大醫(yī)院心內科診斷為房性心律失常(房性早搏、陣發(fā)房顫)的病人101例，年齡46歲～85歲。隨機分為3組，索他洛爾組(S組)32例、美托洛爾組(M組)28例和索他洛爾聯(lián)合美托洛爾組(SM組)41例，應用24 h 動態(tài)心電圖評價3組治療效果。結果 3組間QTc間期比較，服藥前比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，服藥4周比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；各組內比較S組病人服藥前與服藥4周有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，M組和SM組無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。S組、M組、S組療效比較差異有統(tǒng)計學意義(62.5% vs 35.7% vs 80.49%，P<0.001)，且SM組療效優(yōu)于S組和M組(P<0.05)，S組優(yōu)于M組(P<0.05)。結論 小劑量索他洛爾與美托洛爾聯(lián)合應用對房性心律失常的療效優(yōu)于單獨應用兩者中任意一種，且聯(lián)合應用可減小對QTc間期的影響。

房性早搏；陣發(fā)房顫；索他洛爾；美托洛爾；QTc間期

房性早搏和陣發(fā)房顫是臨床上常見的心律失常，其治療方法有多種，盡管近年來導管消融技術使其治療有了根治的可能，但由于其對技術及設備的要求較高等原因，藥物治療仍然是臨床最常用的方法。索他洛爾作為一種同時具有Ⅱ類β受體阻滯作用及Ⅲ類動作電位延長作用的抗心律失常藥，已證明其單獨使用對室性及房性心律失常均有較好的療效[1-2]，但因其對QT間期呈劑量依賴性延長，而這可能導致致命的尖端扭轉型室性心動過速[3-4]，故盡可能減少治療劑量成為避免不良反應的首選方法。美托洛爾能選擇性阻斷心臟β1受體，快速有效地降低心動過速和消除心律失常；同時增加迷走神經(jīng)張力，改善自主神經(jīng)平衡狀態(tài)，降低心源性猝死的發(fā)生率，同時縮短QT間期[5]。研究表明藥物誘發(fā)QTc> 500 ms時，發(fā)生尖端扭轉型室速的危險明顯增加[6]。在達到治療效果的同時盡可能減少至QTc延長的藥物劑量可減低發(fā)生尖端扭轉型室速的危險。目前小劑量索他洛爾與美托洛爾聯(lián)合應用治療房性心律失常的報道較少。本研究旨在探討此兩種藥物小劑量聯(lián)合應用，對房性心律失常的療效及對QTc間期的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選標準：房性早搏>2 000次/24 h或房性早搏<2 000次/24 h，但有明顯的心悸、胸悶、乏力、頭暈等癥狀需要改善者；陣發(fā)房顫≥1次/24 h；血壓>≥100/60 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa) ； 心功能NYHAⅠ級、Ⅱ級；知情并同意參與研究。

排除標準：近3個月內有心肌梗死史，心力衰竭(心功能Ⅲ級、Ⅳ級)，心動過緩(心率<60 次/min)，病態(tài)竇房結綜合征或室內傳導阻滯和房室阻滯；先天性或獲得性長QT綜合征病人；QT間期≥ 450 ms；低血壓收縮壓<100 mmHg；近3個月內使用過胺碘酮；需同時使用其他抗心律失常藥、β受體阻滯劑、排鉀利尿劑； 阻塞性肺部疾病；嚴重肝腎疾?。坏外浹Y；β受體阻滯劑過敏；孕婦及哺乳期婦女。

1.2 藥品與儀器 藥品為鹽酸索他洛爾片(每片80 mg)，由中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，酒石酸美托洛爾片(每片25 mg)，由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)。

1.3 方法 首診病人直接給予下述治療之一，其余病人在研究開始之前，停用所有抗心律失常藥5個半衰期以上。將101例病人隨機分為3組，索他洛爾組(S組)32例(40 mg，每天2次)，美托洛爾組(M組)28例(12.5 mg，每天2次)，索他洛爾聯(lián)合美托洛爾組(SM組)41例(索他洛爾 40 mg+美托洛爾12.5 mg，每天2次)，連續(xù)4周。療程開始前、服藥4周分別行動態(tài)心電圖檢查記錄心律失常情況，同時行12導聯(lián)同步心電圖記錄心率、計算QTc間期。停藥指征：心電圖心率<55次/min或動態(tài)心電圖最慢心率<40次/min，房顫病人出現(xiàn)多次RR間期>2 s、QTc間期≥500 ms則停藥。

1.4 療效判定標準 對用藥前后動態(tài)心電圖進行比較，顯效：房性早搏減少≥80%，陣發(fā)房顫消失或房顫負荷減少≥80%；有效：房性早搏減少≥50%，陣發(fā)房顫未消失，但房顫負荷減少≥50%；無效：未達上述標準。

2 結 果

2.1 入選病人概況 共入選病人101例，冠心病心絞痛23例，高血壓病51例，風濕性心臟疾病等16例，無基礎病因11例。索他洛爾組32例(房早22例，陣發(fā)房顫10例)，美托洛爾組28例(房早16例，陣發(fā)房顫12例)，聯(lián)合用藥組41例(房早28例，陣發(fā)房顫13例)。

2.2 各組病人基線特征比較(見表1) 各組年齡(P=0.245)、性別(P=0.862)、體重指數(shù)(P=0.627)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 各組病人基線特征比較

2.3 各組病人心率比較(見表2) 3組服藥前與服藥4周心率比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，各組內比較服藥前與服藥4周有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 各組QTc間期的比較(見表3) 3組間比較QTc間期服藥前無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，服藥4周有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，各組內比較S組服藥前與服藥4周有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，M組和SM組無統(tǒng)計學意義。

2.5 各組療效比較(見表4)

表4 各組療效比較

2.6 不良反應 研究過程中S組有1例于服藥后3 d出現(xiàn)腹部不適，2例服藥4周后QTc>500 ms；SM組1例于服藥后1周出現(xiàn)全身無力，2例出現(xiàn)竇性心動過緩(<55次/min)。

3 討 論

索他洛爾除了具有β受體阻滯劑的效應，也有Ⅲ類抗心律失?；钚宰饔谩？勺钄嘀辽僖环N既表達在人類心房又表達在心室的復極鉀電流，從而延長心房、心室動作電位時程，有效治療心律失常，不影響心房、心室傳導速度[7-8]。Piccini等[9]對2 838例服用索他洛爾或胺碘酮或未服抗心律失常藥物的冠狀動脈疾病合并心律失常病人，使用Cox比例風險模型比較累積生存率及并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)服用索他洛爾治療的病人發(fā)生心肌梗死、心功能不全等并發(fā)癥及死亡率較服用胺碘酮或無抗心律失常藥物均低。Nancy等[10]使用MarketScan數(shù)據(jù)庫，對8 562例年齡<65歲，沒有已知的冠狀動脈疾病或心臟衰竭的房顫病人通過多元Logistic回歸分析，給予抗心律失常藥物隨訪1年，索他洛爾因副反應停藥最低(40%)。ESC2012指南也指出對于房顫病人藥物復律治療，對于合并冠心病的房顫病人，可以首選索他洛爾復律治療 。但由于索他洛爾的反向頻率依賴性效應，在心率慢時其藥物作用會增強，造成不應期及心電圖的QT間期延長，導致致命性心律失常(尖端扭轉性室速發(fā)生)[4-5]，故長期大劑量應用有一定的風險。Yusuf等[5]研究發(fā)現(xiàn)，服用索他洛爾時，監(jiān)測QTc間期<450 ms時是安全的，但當QTc間期>500 ms時發(fā)生心律失常的危險性明顯增加。

本研究中索他洛爾組有效率為62.5%，治療過程未發(fā)生致命性心律失常，但服藥4周后有2例QTc間期>500 ms，故長期單獨使用小劑量索他洛爾的安全性并不理想。

小劑量索他洛爾與美托洛爾聯(lián)合應用治療心律失常的研究尚少見。本研究在美托洛爾有效控制心室率的基礎上，使用小劑量索他洛爾，在達到療效的同時減少對QT間期的影響，并避免為提高療效而增加劑量所引起的如尖端扭轉性室速等嚴重致心律失常的副反應。本研究中，聯(lián)合用藥組有效率80.49%，較索他洛爾組和美托洛爾組均高，且服藥4周QTc間期與服藥前比較未見明顯延長，雖有2例病人發(fā)生竇性心動過緩但并未發(fā)生致命性心律失常。

小劑量索他洛爾與美托洛爾聯(lián)合應用對房性心律失常的療效優(yōu)于單獨應用兩者中任意一種，且聯(lián)合應用可減小對QTc間期的影響，降低發(fā)生不良反應的風險。

[1] Kandasamy A，Arumugham S，Krupanandha H，et al.A rescue drug in the face of life-threatening refractory ventricular tachycardia[J].Ann Card Anaesth，2014，17：170-172.

[2] 中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會索他洛爾臨床研究協(xié)作組.索他洛爾治療陣發(fā)性心房顫動的前瞻性多中心臨床研究[J].中華心律失常學雜志，2000(4)：7-9.

[3] Couderc，Kaab S.Baseline values and sotalol-induced changes of ventricular repolarization duration，heterogeneity，and instability in patients with a history of drug-induced torsades depointes[J].The Journal of Clinical Pharmacology，2009，49(1)：6-16.

[4] Anderson JL，Prystowsky EN，Sotalol.An important new antiarrythmic[J].Am Heart J，1999，137：388-409.

[5] Yusuf S，Anand S，Avezum A，et al.Treatment for acute myocardial in farction overview orandomized clinical trials [J].Eur Heart J，1996，17(Suppl)：16.

[6] Drew BJ，Ackerman MJ，F(xiàn)unk M，et al.On behalf of the American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology，the Council on Cardiovascular Nursing，and the American College of Cardiology Foundation.Prevention of torsade depointes in hospital settings：a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation[J].Circulation，2010，121：1 047

[7] Kochiadakis GE，Kanoupakis EM.Sotalol vs metoprolol for ventricular rate control in patients with chronic atrialfibrillation who have undergone digitalization：a single-blinded crossover study[J].Europace，2001，3：73-79.

[8] Burashnikov A，Antzelevitch C.New pharmacological strategies for the treatment of atrial fibrillation[J].Ann Non Invasive Electrocardiol，2009，14：290-300

[9] Piccini JP，Al-Khatib SM.Comparison of safety of sotalol versus amiodarone in patients with atrial fibrillation and coronary artery disease[J].Am J Cardiol，2014，114(5)：716-722.

[10] Nancy M，Allen LaPointe，Dadi D.Antiarrhythmic drug use in patients <65 years with atrial fibrillation and without structural heart disease[J].Am J Cardiol，2015，115(3)：316-322.

(本文編輯王雅潔)

1.山西醫(yī)科大學附屬大醫(yī)院心內科在讀碩士研究生 (太原 030001)；2.山西醫(yī)科大學附屬大醫(yī)院

李學文，E-mail：xue wenli@126.com

R541.7 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.06.020

1672-1349(2017)06-0706-03

2016-07-13)

引用信息：牛利紅，李學文.小劑量索他洛爾與美托洛爾聯(lián)合應用對房性心律失常療效的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(6)：706-708.