常立欣，俞啟遙，張東雪，崔立文

慢性腎臟病患者凝血功能的影響因素研究

常立欣，俞啟遙，張東雪，崔立文*

目的 探討慢性腎臟病(CKD)患者凝血功能的影響因素。方法 選取2015年2月—2016年7月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD非透析患者340例。檢測(cè)并記錄其血栓彈力圖(TEG)指標(biāo)〔包括反應(yīng)時(shí)間(R)、凝血時(shí)間(K)、Angle、血栓最大彈力度(MA)、凝血指數(shù)(CI)〕、常規(guī)凝血功能指標(biāo)〔包括纖維蛋白原(Fib)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)〕、臨床常見(jiàn)指標(biāo)〔包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板比容(PCT)、清蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)、24 h尿蛋白定量(UTP)、尿蛋白/肌酐(UPr/Cr)〕。采用多元線性回歸分析探討CKD患者凝血功能的影響因素。結(jié)果 相關(guān)分析結(jié)果顯示，R與APTT呈線性正相關(guān)(P<0.05)；K與Fib呈線性負(fù)相關(guān)，與APTT呈線性正相關(guān)(P<0.05)；Angle與Fib呈線性正相關(guān)，與TT呈線性負(fù)相關(guān)(P<0.05)；MA與Fib呈線性正相關(guān)，與TT呈線性負(fù)相關(guān)(P<0.05)；CI與APTT呈負(fù)相關(guān)、與Fib呈正相關(guān)(P<0.05)；CI與R、K呈負(fù)相關(guān)，與Angle、MA呈正相關(guān)(P<0.05)。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，APTT是R的影響因素，F(xiàn)ib、APTT是K、Angle、MA及CI的影響因素(P<0.05)；R、K、Angle、MA是CI的影響因素(P<0.05)。相關(guān)分析結(jié)果顯示，CI與PLT、PCT、UPr/Cr呈正相關(guān)，與ALB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；多元線性回歸分析結(jié)果顯示，PCT、ALB是CI的影響因素(P<0.05)。結(jié)論 與常規(guī)凝血功能檢查相比，TEG是反映CKD患者凝血功能更為靈敏的檢查；ALB、PCT是CKD患者凝血功能的影響因素。

腎疾病；血栓彈力圖；血液凝固；影響因素分析

常立欣，俞啟遙，張東雪，等.慢性腎臟病患者凝血功能的影響因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(10)：1186-1190.[www.chinagp.net]

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慢性腎臟病(CKD)患者在疾病早期就已經(jīng)存在高凝狀態(tài)，這與凝血纖溶系統(tǒng)平衡紊亂、異常的血小板活化及血管內(nèi)皮炎癥密切相關(guān)[1]。隨著腎臟損傷的發(fā)展，患者容易合并血栓及栓塞性疾病，加速腎纖維化的進(jìn)程，加重腎功能惡化。因此盡早發(fā)現(xiàn)凝血功能異常并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，是預(yù)防腎臟病進(jìn)展的關(guān)鍵。然而常規(guī)凝血功能檢測(cè)存在一定的局限性，不能整體、直觀、定量的檢測(cè)。血栓彈力圖(TEG)可以檢測(cè)凝血、血小板聚集、纖溶等動(dòng)態(tài)凝血的全過(guò)程，目前在冠心病抗栓治療、肝移植、心臟搭橋/介入術(shù)等方面應(yīng)用廣泛且效果良好[2-3]，但其在CKD方面的應(yīng)用仍然較少。本研究旨在探討TEG能否更早地發(fā)現(xiàn)CKD患者的凝血功能異常，并分析其凝血功能的影響因素，從而為CKD的臨床診療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年2月—2016年7月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD非透析患者340例，均符合美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(K/DOQI)給出的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在腎臟損傷(病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、血/尿成分異常)≥3個(gè)月；(2)未接受血液透析或腹膜透析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴腫瘤、肝硬化及嚴(yán)重感染者；(2)存在先天凝血功能紊亂，或檢測(cè)前已經(jīng)接受抗凝治療者。本研究通過(guò)了河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，納入患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 于禁食8～12 h后的次日清晨，抽取患者靜脈血2～3 ml；留取24 h尿液，混勻后取10～20 ml待檢。所有檢查項(xiàng)目均由本院檢驗(yàn)科進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。

1.2.1 TEG檢測(cè) 采用TEG5000型凝血分析儀進(jìn)行TEG檢測(cè)，檢測(cè)方法為凝固法，記錄反應(yīng)時(shí)間(R)、凝血時(shí)間(K)、Angle、血栓最大彈力度(MA)、凝血指數(shù)(CI)、估計(jì)血凝塊溶解百分?jǐn)?shù)(EPL)、MA形成后30 min內(nèi)血凝塊溶解百分?jǐn)?shù)(LY30)。R指將血樣置入TEG分析儀開(kāi)始至TEG描記幅度達(dá)2 mm的時(shí)間，即第1塊有意義的、可檢測(cè)到的血凝塊形成所需時(shí)間，代表參加凝血啟動(dòng)過(guò)程的凝血因子活性；K指從R時(shí)間終點(diǎn)到描記圖幅度達(dá)20 mm所需要的時(shí)間，反映血凝塊的生成速率，即形成一穩(wěn)固血凝塊所需的時(shí)間，代表纖維蛋白原(Fib)功能；Angle指從血凝塊形成點(diǎn)(R)至描記圖最大曲線弧度(K)做切線與水平線的夾角，與K意義相同；MA指TEG描記圖上的最大振幅，是檢測(cè)血小板質(zhì)量和數(shù)量的指標(biāo)，反映血小板的聚集功能；CI反映凝血綜合狀態(tài)，根據(jù)試劑說(shuō)明書(shū)，以<-3.0為低凝、-3.0～3.0為正常、>3.0為高凝；EPL、LY30為反映有無(wú)纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)(本研究不進(jìn)行分析)。TEG模式圖見(jiàn)圖1。

注：R=反應(yīng)時(shí)間，K=凝血時(shí)間，MA=血栓最大彈力度，EPL=估計(jì)血凝塊溶解百分?jǐn)?shù)，LY30=MA形成后30 min內(nèi)血凝塊溶解百分?jǐn)?shù)

圖1 血栓彈力圖的模式圖

Figure 1 Pattern of thrombelastography

1.2.2 常規(guī)凝血功能指標(biāo)檢測(cè) 采用沃芬公司生產(chǎn)的全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)常規(guī)凝血功能指標(biāo)，包括Fib、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，檢測(cè)方法為凝固法。

1.2.3 臨床常見(jiàn)指標(biāo)檢測(cè) 采用貝克曼公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板比容(PCT)，檢測(cè)方法為庫(kù)爾特原理；采用貝克曼公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)清蛋白(ALB，溴甲酚紫法)、總膽固醇(TC，酶法)、三酰甘油(TG，酶法)、低密度脂蛋白(LDL，計(jì)算法)、高密度脂蛋白(HDL，直接法)、肌酐(Cr，苦味酸法)；采用貝克曼公司生產(chǎn)的生化儀檢測(cè)24 h尿蛋白定量(UTP，比色法)、尿蛋白/肌酐(UPr/Cr，苦味酸法)。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的臨床資料 (1)基本情況：納入的340例CKD患者中，男188例(55.3%)，女152例(44.7%)；年齡13～89歲，平均年齡(54.2±16.5)歲；慢性腎小球腎炎148例(43.5%)，高血壓腎病70例(20.6%)，糖尿病腎病42例(12.4%)，其他(狼瘡性腎炎、紫癜腎炎、慢性腎盂腎炎、缺血性腎病等)80例(23.5%)。(2)TEG指標(biāo)，患者的平均R、K、Angle、MA及中位CI分別為(5.98±2.12) min、(1.38±0.61) min、(70.43±7.57)°、(68.18±8.13) mm、1.9(2.8)。(3)常規(guī)凝血功能指標(biāo)：平均Fib、PT、TT、APTT分別為(3.7±1.0) g/L、(10.7±1.6) s、(14.5±2.1) s、(32.4±4.7) s。(4)臨床常見(jiàn)指標(biāo)：平均PLT、PCT分別為(213.7±99.5)×109/L、(0.17±0.07)%；平均ALB及中位TC、TG、LDL、HDL、Cr分別為(32.2±7.8) g/L、4.93(2.67) mmol/L、1.48(1.08) mmol/L、3.17(2.13) mmol/L、1.36(0.57) mmol/L、180(580)μmoI/L；中位UTP、UPr/Cr分別為3 452(5 494) mg/24 h、3 425(5 357)mg/g。

2.2 TEG指標(biāo)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)的關(guān)系 相關(guān)分析結(jié)果顯示，R與APTT呈線性正相關(guān)(r=0.285，P<0.05)；K與Fib呈線性負(fù)相關(guān)(r=-0.317，P<0.05)，與APTT呈線性正相關(guān)(r=0.155，P<0.05)；Angle與Fib呈線性正相關(guān)(r=0.402，P<0.05)，與TT呈線性負(fù)相關(guān)(r=-0.150，P<0.05)；MA與Fib呈線性正相關(guān)(r=0.628，P<0.05)，與TT呈線性負(fù)相關(guān)(r=-0.177，P<0.05)；CI與APTT呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.181，P<0.05)、與Fib呈正相關(guān)(rs=0.281，P<0.05)；CI與R、K呈負(fù)相關(guān)(rs值分別為-0.767、-0.786，P<0.05)，與Angle、MA呈正相關(guān)(rs值分別為0.740、0.630，P<0.05)。

分別以R、K、Angle、MA、CI為因變量，以Fib、PT、TT、APTT為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，APTT是R的影響因素，F(xiàn)ib、APTT是K、Angle、MA及CI的影響因素(P<0.05，見(jiàn)表1)。以CI為因變量，以R、K、Angle、MA為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，R、K、Angle、MA是CI的影響因素(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 CI與臨床常見(jiàn)指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示，CI與年齡、TC、TG、LDL、HDL、Cr、UTP無(wú)相關(guān)關(guān)系(rs值分別為0.003、-0.017、-0.054、0.096、-0.092、0.063，P>0.05)，與PLT、PCT、UPr/Cr呈正相關(guān)(rs值分別為0.401、0.436、0.206，P<0.05)，與ALB呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.397，P<0.05)。

表1 常規(guī)凝血功能指標(biāo)對(duì)TEG指標(biāo)影響的多元線性回歸分析

Table 1 Multiple liner regression analysis of the effect of Fib,PT,TT and APTT on R,K,Angle,MA and CI

變量b95%CISEt值P值R 常量0.774(-2.137, 3.686)1.4800.5230.601 Fib0.129(-0.118, 0.376)0.1261.0270.305 PT0.007(-0.137, 0.151)0.0730.0950.924 TT0.043(-0.076, 0.162)0.0610.7110.478 APTT0.125(0.076, 0.174)0.0254.994<0.001K 常量1.147(0.332, 1.962)0.4142.7700.006 Fib-0.211(-0.280,-0.142)0.035-6.001<0.001 PT-0.001(-0.041, 0.039)0.020-0.0490.961 TT0.006(-0.028, 0.039)0.0170.3280.743 APTT0.029(0.015, 0.043)0.0074.162<0.001Angle 常量65.492(55.76,75.224)4.94713.240<0.001 Fib3.367(2.540, 4.193)0.4208.015<0.001 PT0.109(-0.371, 0.589)0.2440.4460.656 TT0.092(-0.306, 0.491)0.2030.4570.648 APTT-0.310(-0.474,-0.145)0.084-3.708<0.001MA 常量51.745(42.851,60.640)4.52111.445<0.001 Fib5.420(4.665, 6.175)0.38414.118<0.001 PT0.209(-0.230, 0.648)0.2230.9360.350 TT0.149(-0.215, 0.513)0.1850.8040.422 APTT-0.246(-0.396,-0.096)0.076-3.2260.001CI 常量1.418(-1.842, 4.677)1.6570.8560.393 Fib0.860(0.583, 1.137)0.1416.115<0.001 PT0.021(-0.140. 0.182)0.0820.2530.801 TT0.060(-0.073, 0.194)0.0680.8870.375 APTT-0.130(-0.185,-0.075)0.028-4.650<0.001

注：TEG=血栓彈力圖，R=反應(yīng)時(shí)間，K=凝血時(shí)間，MA=血栓最大彈力度，CI=凝血指數(shù)，F(xiàn)ib=纖維蛋白原，PT=凝血酶原時(shí)間，TT=凝血酶時(shí)間，APTT=活化部分凝血活酶時(shí)間

表2 其他TEG指標(biāo)對(duì)CI影響的多元線性回歸分析

Table 2 Multiple liner regression analysis of the effect of R,K,Angle and MA on CI

自變量b95%CISEt值P值常量-9.698(-12.015,-7.381)1.178-8.234<0.001R-0.780(-0.831,-0.729)0.026-30.324<0.001K0.482(0.113, 0.851)0.1882.5700.011Angle0.096(0.068, 0.124)0.0146.747<0.001MA0.124(0.107, 0.141)0.00914.344<0.001

2.4 臨床常見(jiàn)指標(biāo)對(duì)CI影響的多元線性回歸分析 以CI為因變量，以與CI有相關(guān)關(guān)系的臨床常見(jiàn)指標(biāo)(PLT、PCT、ALB、UPr/Cr)為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，PCT、ALB是CI的影響因素(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表3 臨床常見(jiàn)指標(biāo)對(duì)CI影響的多元線性回歸分析

Table 3 Multiple liner regression analysis of the effect of PLT,PCT,ALB and UPr/Cr on CI

自變量b95%CISEt值P值常量 2.528(0.766, 4.290)0.8922.8340.005PLT 0.000(-0.008, 0.009)0.0040.0290.977PCT 12.923 (2.167,23.680)5.4482.3720.019ALB-0.101(-0.143,-0.059)0.021-4.702<0.001UPr/Cr0.000(0.000, 0.000)0.000-0.4140.680

注：PLT=血小板計(jì)數(shù)，PCT=血小板比容，ALB=清蛋白，UPr/Cr=尿蛋白/肌酐

3 討論

凝血、纖溶障礙是絕大多數(shù)CKD患者疾病發(fā)生、發(fā)展的重要非免疫因素，在CKD早期糾正血小板異常活化與凝血纖溶平衡紊亂對(duì)腎臟病的治療及并發(fā)癥的防治具有重要意義[5-6]。傳統(tǒng)的凝血功能檢查僅能反映血漿或某一主要成分在一定階段的表現(xiàn)，缺乏對(duì)凝血纖溶過(guò)程的連續(xù)檢測(cè)與分析，且靈敏度較差[7]。TEG儀是一種能監(jiān)測(cè)凝血、血小板聚集、纖溶等動(dòng)態(tài)凝血全過(guò)程的儀器，1948年由HARTERT[8]發(fā)明。由于TEG能動(dòng)態(tài)地評(píng)估血小板與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的相互作用，以及其他細(xì)胞成分對(duì)血漿因子活動(dòng)的影響，從而能全面地分析血液凝固和溶解的全過(guò)程。TEG能夠反映CKD患者的凝血全貌，并提供凝血狀態(tài)異常的確切原因，進(jìn)而指導(dǎo)臨床用藥[9]。

本研究結(jié)果顯示，R與APTT相關(guān)，APTT是R的影響因素，表明以高嶺土激活的TEG中，R對(duì)內(nèi)源性凝血因子的反應(yīng)程度較強(qiáng)。K和Angle與Fib、K與APTT相關(guān)，且Fib、APTT是K、Angle的影響因素，說(shuō)明K、Angle受Fib、APTT的影響。另外，F(xiàn)ib、APTT也是MA的影響因素，這與國(guó)外研究報(bào)道一致[10]，說(shuō)明MA不但受血小板和Fib影響，還受凝血因子影響。當(dāng)血小板數(shù)量和功能正常但凝血因子活性低時(shí)，血塊生成會(huì)受到影響，MA降低；相反，如果血小板水平低，即使凝血因子正常，凝血酶的生成也會(huì)削弱，導(dǎo)致R延長(zhǎng)[11]。CI與R、K、Angle、MA均相關(guān)，且與Fib、APTT相關(guān)，其作為綜合凝血指數(shù)，反映機(jī)體的凝血綜合狀態(tài)。另外LY30反映血凝塊溶解情況，EPL反映溶解百分?jǐn)?shù)，這是常規(guī)凝血功能檢查不具備的指標(biāo)，當(dāng)LY30和EPL發(fā)生異常時(shí)表明患者存在纖溶亢進(jìn)，綜合CI判斷：CI<-3.0，患者處于低凝，為原發(fā)性纖溶；CI>3.0，患者處于高凝，為繼發(fā)性纖溶?？梢?jiàn)，TEG指標(biāo)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)存在較強(qiáng)的相關(guān)性，但常規(guī)凝血功能檢查不能及時(shí)提供全面的凝血狀態(tài)，TEG可以為臨床提供更準(zhǔn)確、及時(shí)的指導(dǎo)[12-14]。

血小板異常在CKD患者高凝狀態(tài)與血栓形成中也可能具有一定的作用[15]，包括血小板與血管壁相互作用增強(qiáng)和血小板聚集性的增加，以及血管性血友病因子(vWf)增加，這些因素均可促使血小板向血管壁轉(zhuǎn)移和血小板黏附性增加[16-17]。本研究結(jié)果顯示，CI與PLT、PCT呈正相關(guān)，且PCT是CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明血小板在高凝狀態(tài)和血栓形成中起到重要作用，與其他研究結(jié)果相符[16-17]。另外，研究結(jié)果還顯示，CI與UPr/Cr呈正相關(guān)，與ALB呈負(fù)相關(guān)，且ALB是CI的保護(hù)性因素。當(dāng)CKD患者存在血漿ALB降低、大量蛋白尿時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，血管內(nèi)水流向組織液，導(dǎo)致血管內(nèi)血液濃縮，往往會(huì)伴有不同程度的高凝狀態(tài)[18]；而大量蛋白尿會(huì)導(dǎo)致肝臟的代償性降低，導(dǎo)致機(jī)體凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)嚴(yán)重失衡，進(jìn)而導(dǎo)致血小板功能紊亂[19]。

綜上所述，PCT、ALB是CKD患者凝血功能的影響因素，且ALB是其保護(hù)性因素。TEG能直觀、快速地觀察患者的血凝狀況，反映血液凝固的全貌，并對(duì)促凝因子、血小板活性及Fib結(jié)構(gòu)敏感，從而可以為CKD的診治提供有價(jià)值的依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：常立欣進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文；俞啟遙進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文的中英文修訂；張東雪進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；崔立文進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Influencing Factors of Coagulation Function in Patients with Chronic Kidney Disease

CHANGLi-xin,YUQi-yao,ZHANGDong-xue,CUILi-wen*

DepartmentofNephrology,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

*Correspondingauthor:CUILi-wen,Associatechiefphysician;E-mail:cuiliwen_914@163.com

Objective To investigate the influencing factors of coagulation function in patients with chronic kidney disease(CKD).Methods The participants enrolled in this study were 340 CKD patients who received inpatient treatment without dialysis in Department of Nephrology,Fourth Hospital of Hebei Medical University from February 2015 to July 2016.All the patients underwent thrombelastography(TEG),covering reaction time(R),coagulation time(K),Angle,maximum amplitude(MA),coagulation index(CI),and measured routine coagulation parameters levels,such as fibrinogen(Fib),prothrombin time(PT),thrombin time(TT),activated partial thromboplastin time(APTT),and determined the levels of some common clinical parameters,including platelet count(PLT),plateletcrit(PCT),albumin(ALB),total cholesterol(TC),triacylglycerol(TG),low-density lipoprotein(LDL),high-density lipoprotein(HDL),creatinine(Cr),24 h urine total protein(UTP),and urine protein to creatinine ratio(UPr/Cr).The results of the above examinations were recorded.We analyzed the influencing factors of coagulation function in patients with CKD by the multiple linear regression analysis.Results Pearson correlation coefficient and Spearman′s rank correlation coefficient analyses revealed that,R was linearly and positively associated with APTT(P<0.05);K was linearly and negatively correlated with Fib(P<0.05),but linearly and positively correlated with APTT(P<0.05);Angle presented a linear and positive correlation with Fib(P<0.05),but a linear and negative correlation with TT(P<0.05);MA had a linear and positive correlation with Fib(P<0.05),whereas it had a linear and negative correlation with TT(P<0.05);CI was negatively associated with APTT(P<0.05),but positively associated with Fib(P<0.05);CI was negatively related with R and K(P<0.05),but positively related with Angle and MA(P<0.05).Multiple liner regression analysis found that,APTT was the influencing factor for R(P<0.05);Fib and APTT were the influencing factors for K,Angle,MA and CI(P<0.05);R,K,Angle and MA were the influencing factors of CI(P<0.05).Spearman′s rank correlation coefficient analysis demonstrated that,CI was positively associated with PLT,PCT and UPr/Cr,but negatively associated with ALB(P<0.05).Multiple liner regression analysis also displayed that PCT and ALB affected CI significantly(P<0.05).Conclusion Compared with the routine coagulation test,TEG is more sensitive for determining the blood coagulation state of CKD patients.ALB and PCT are the influencing factors of blood coagulation state.

Kidney diseases;Thrombelastography;Blood coagulation;Root cause analysis

河北省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(20160615)

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.009

2016-11-19；

2017-02-21)

050011 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腎內(nèi)科

*通信作者：崔立文，副主任醫(yī)師；E-mail：cuiliwen_914@163.com