楊 瑛，智 光

(解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100853)

·綜述·

超聲心動(dòng)圖在化療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

楊 瑛，智 光

(解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100853)

化療是癌癥治療的重要方式，心臟毒性是化療的不良反應(yīng)之一，因此，在化療過(guò)程中有必要對(duì)心臟進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本文綜述了超聲心動(dòng)圖在化療監(jiān)測(cè)過(guò)程中的應(yīng)用，介紹了近期發(fā)展的超聲新技術(shù)，指出在化療過(guò)程中超聲心動(dòng)圖檢查具有重要意義。

超聲心動(dòng)描記術(shù)， 壓力；化療；藥物毒性

我國(guó)癌癥形式嚴(yán)峻，但得益于先進(jìn)的檢查技術(shù)、有效的化療方案，癌癥的存活率有了很大的提高。這也使得化療引起的心臟損傷在越來(lái)越多的患者身上得以體現(xiàn)。有研究顯示[1]，使用CHOP/R-CHOP方案治療侵襲性非霍其金淋巴瘤后，5年心臟事件累積風(fēng)險(xiǎn)為29%，慢性心力衰竭的患病率為17%。在一項(xiàng)針對(duì)靶向治療藥物曲妥珠單抗的研究中[2]，4.7%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的心臟不良事件。使用該藥物的第1年和第2年，心臟事件累積風(fēng)險(xiǎn)分別為2.4%和4.3%，此后該藥物使用時(shí)間每延長(zhǎng)1年，累積風(fēng)險(xiǎn)增加1%。越來(lái)越多的研究提示，有必要在癌癥患者化療過(guò)程中進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)。

化療導(dǎo)致的心臟損害，統(tǒng)稱心臟毒性，臨床表現(xiàn)多樣，涉及心肌、冠狀動(dòng)脈、傳導(dǎo)系統(tǒng)、瓣膜、心包等，其中化療導(dǎo)致的心肌病最常見(jiàn)，對(duì)預(yù)后影響也最大，表現(xiàn)為心功能不全或心力衰竭。超聲心動(dòng)圖是心臟功能評(píng)價(jià)的常規(guī)檢查，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)成為評(píng)價(jià)心臟功能的主要標(biāo)準(zhǔn)。很多研究將化療導(dǎo)致的心功能不全定義[3]為：如果存在心力衰竭的癥狀或體征，LVEF至少下降5%至55%以下；如果無(wú)心力衰竭的癥狀或體征，LVEF至少下降10%至55%以下。美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)對(duì)其最新的定義[4]為：二維超聲提示，LVEF至少下降10個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)到53%以下。2012年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)(ESMO)發(fā)布的臨床指南[5]建議，所有接受蒽環(huán)類藥物治療的患者均應(yīng)接受多次超聲心動(dòng)圖檢查，以早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的心功能下降；如果LVEF較基線下降≥15%(即使在正常范圍內(nèi))，或下降10%達(dá)到50%以下，3周后復(fù)查核實(shí)，就需重新制定化療方案；而在曲妥珠單抗的治療流程中，LVEF<40%為停藥指征。為幫助廣大腫瘤?？漆t(yī)生更好的理解指南，減少心臟損害的發(fā)生，保障化療的順利進(jìn)行，改善患者預(yù)后，在此對(duì)超聲心動(dòng)圖相關(guān)概念做簡(jiǎn)要概述。

1 左心室收縮功能

LVEF是左心室收縮功能的代表，需要明確以下幾個(gè)問(wèn)題: ①應(yīng)該以化療前為基線、持續(xù)縱向(化療中、后)評(píng)價(jià)LVEF，以明確動(dòng)態(tài)改變。現(xiàn)有研究提示至少3個(gè)月應(yīng)進(jìn)行1次心臟超聲檢查。在有冠心病病史、臨床上有冠心病證據(jù)、或僅存在高危因素(如高齡、男性、高脂血癥、高血壓)的患者中尤為重要[6]。②LVEF的測(cè)定應(yīng)采用成熟的二維辛普森雙平面法[7]；不應(yīng)再使用M型或面積-長(zhǎng)度法；而且該指標(biāo)的測(cè)定存在檢查者間、超聲機(jī)器間的變異，在心臟監(jiān)測(cè)過(guò)程中，應(yīng)盡量控制以上因素。③LVEF的正常范圍也隨著對(duì)心力衰竭的認(rèn)識(shí)不斷變化，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定自己的標(biāo)準(zhǔn)。近期，根據(jù)NORRE等[8]研究標(biāo)準(zhǔn)，LVEF的最新正常范圍定為53%～73%。④受到乳腺手術(shù)、放療或乳腺假體的影響，可能出現(xiàn)心內(nèi)膜界定不清，必要時(shí)(任何一個(gè)心尖切面，連續(xù)兩個(gè)節(jié)段顯示不清時(shí)[9])可以使用造影劑輔助LVEF的測(cè)定，該藥物安全有效。⑤除了LVEF，在化療患者中還建議計(jì)算室壁運(yùn)動(dòng)積分。其將左心室分成16個(gè)節(jié)段，根據(jù)運(yùn)動(dòng)情況分別評(píng)分，然后求和。經(jīng)研究證實(shí)靜息狀態(tài)下室壁運(yùn)動(dòng)積分也是體現(xiàn)心臟損傷的敏感指標(biāo)[10]。

2 左心室舒張功能

心臟受損時(shí)，左心室舒張功能的減退早于收縮功能的減退。二尖瓣瓣口前向血流(E/A峰)是左心室舒張功能評(píng)價(jià)的常規(guī)分級(jí)指標(biāo)。但是該指標(biāo)受容量負(fù)荷影響，化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐和腹瀉導(dǎo)致體液容量波動(dòng)較大，從而影響對(duì)左心室舒張功能的評(píng)估，所以單純舒張功能的變化不能簡(jiǎn)單理解為化療對(duì)心臟的損傷。

3 右心室功能

癌癥患者發(fā)生右心室功能異常的原因很多，如腫瘤轉(zhuǎn)移、肺部受累或化療藥物的直接損傷。曾有研究對(duì)右心室進(jìn)行活檢，提示化療藥物可以直接損傷右心室。但是對(duì)患者預(yù)后的價(jià)值，未為可知[11]。目前只有一個(gè)研究報(bào)告阿霉素化療導(dǎo)致右心室出現(xiàn)亞臨床水平收縮和舒張功能減低，但是該研究范圍較小，隨訪時(shí)間短[12]。所以，在條件允許下，可以測(cè)量右心室大小、M型三尖瓣瓣環(huán)位移及組織多普勒的三尖瓣瓣環(huán)收縮期最大速度，并隨訪其變化，有助于深入研究。需要指出的是，達(dá)沙替尼可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，使用該藥物應(yīng)常規(guī)檢測(cè)右心室指標(biāo)。

4 心臟瓣膜受累

目前尚無(wú)證據(jù)表明化療藥物直接損害瓣膜，但多種原因可以導(dǎo)致癌癥患者出現(xiàn)心臟瓣膜的改變。比如在一些惡性腫瘤晚期的患者中可以觀察到一種非感染性心內(nèi)膜炎[13]，或稱為消耗性心內(nèi)膜炎，主要累及左心瓣膜。瓣膜損傷程度表現(xiàn)不一，既可造成狹窄，也可造成反流。血流動(dòng)力學(xué)改變尚可長(zhǎng)期觀察，栓塞才是惡性后果。此外，放療加重瓣膜損傷?；熯€可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少，受中心靜脈置管等操作影響，菌血癥和敗血癥發(fā)生機(jī)會(huì)增加，導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎、形成瓣膜贅生物，這在既往存在瓣膜異常的患者中表現(xiàn)突出(如二尖瓣脫垂和二葉主動(dòng)脈瓣)。最后，瓣膜問(wèn)題可能是化療導(dǎo)致心臟損傷的結(jié)果。心臟功能不全或心室重構(gòu)使左心室形態(tài)發(fā)生改變，從而環(huán)形擴(kuò)張、腱索攣縮，出現(xiàn)二尖瓣返流。同理，右心室功能不全或肺動(dòng)脈高壓可以出現(xiàn)三尖瓣返流。這多見(jiàn)于疾病晚期，心臟功能和形態(tài)已經(jīng)出現(xiàn)明顯改變。鑒于超聲心動(dòng)圖在瓣膜疾病診斷方面的優(yōu)勢(shì)，成為腫瘤患者瓣膜監(jiān)測(cè)的首選。經(jīng)胸超聲可以解決絕大多數(shù)瓣膜問(wèn)題，必要時(shí)(瓣膜贅生物)可以使用經(jīng)食道超聲。一旦癌癥患者在基線或化療中出現(xiàn)瓣膜問(wèn)題，應(yīng)結(jié)合患者的實(shí)際情況，采取個(gè)性化的隨訪方案，增加檢查頻率。

5 心包疾病

癌癥患者的心包疾病較為常見(jiàn)，可能是腫瘤轉(zhuǎn)移到心臟，也可能是放化療導(dǎo)致的反應(yīng)性心包炎。化療可以單純累及心包，導(dǎo)致急性或亞急性心包炎、心包積液，而不累及心肌。導(dǎo)致心包炎的藥物有蒽環(huán)霉素、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷等。如果懷疑患者出現(xiàn)心包受累，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是首選方法。不僅用于診斷，還可以指導(dǎo)心包穿刺。積液可多角度測(cè)量，并量化分級(jí)，以便后續(xù)比較。心包積液，特別是惡性心包積液，有發(fā)生心臟填塞的風(fēng)險(xiǎn)，這一點(diǎn)通過(guò)觀察右心受壓情況及二、三尖瓣流入道多普勒頻譜變化可得到早期診斷[14]。當(dāng)心包明顯增厚時(shí)，要警惕縮窄性心包炎?？s窄性心包炎一般由放療引起，但有報(bào)道高劑量化療也可導(dǎo)致[15]?？s窄性心包炎可以通過(guò)超聲心動(dòng)圖得到明確診斷，通過(guò)手術(shù)得到有效治療。

6 其他

超聲心動(dòng)圖還可以觀察中心導(dǎo)管的位置，是否有血栓或贅生物附著。

LVEF測(cè)定有其內(nèi)在局限性:部分心內(nèi)膜界定困難、呈容量依賴性、不敏感。所以需要探索新的評(píng)價(jià)指標(biāo)。數(shù)十年來(lái)的影像學(xué)發(fā)展，越來(lái)越多的方法用于分析復(fù)雜的心臟機(jī)械功能，包括負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、組織多普勒、二維或三維應(yīng)變、三維心臟測(cè)量、及結(jié)合血清學(xué)標(biāo)志物(如肌鈣蛋白、腦鈉肽)，以提高心臟超聲檢查的敏感性。以上方法也同樣用于化療導(dǎo)致心臟損傷的評(píng)價(jià)。負(fù)荷超聲心動(dòng)圖是檢測(cè)冠心病的重要手段，某些化療藥物可以引起缺血樣改變，如氟尿嘧啶，貝伐單抗，索拉非尼等。由于其敏感性高，可以發(fā)現(xiàn)亞臨床階段的左心室收縮功能不全，從而評(píng)估化療患者的心肌儲(chǔ)備功能。但該檢查需要靜脈注射多巴酚丁胺，增加了操作流程。組織多普勒技術(shù)可以獲得二尖瓣瓣環(huán)收縮期峰值速度(s′)[16]，這是評(píng)價(jià)左心室收縮功能的可靠指標(biāo)，但仍存在多普勒的角度依賴問(wèn)題。三維測(cè)量不依賴于幾何假設(shè)，重復(fù)性好，與心臟核磁的符合度更高，但其對(duì)圖像質(zhì)量和檢查者技術(shù)的要求也更高，目前很難普及。在化療導(dǎo)致的心臟損傷研究中，以上指標(biāo)尚未劃定明確的臨界點(diǎn)，不能對(duì)心臟損傷進(jìn)行直接診斷。

基于位移變化的斑點(diǎn)追蹤技術(shù)已在超聲心動(dòng)圖多領(lǐng)域得到驗(yàn)證，其主要指標(biāo)為心肌應(yīng)變(strain)，以LV整體長(zhǎng)軸應(yīng)變?yōu)槔翰尚募馑那粯?biāo)準(zhǔn)切面，將取樣框固定于左心室位置，軟件自動(dòng)追蹤左心室四腔7個(gè)節(jié)段在心動(dòng)周期中的運(yùn)動(dòng)幅度，得到左心室四腔長(zhǎng)軸應(yīng)變，結(jié)合兩腔、三腔長(zhǎng)軸應(yīng)變，得到整體長(zhǎng)軸應(yīng)變(圖1)。較其他指標(biāo)具有以下優(yōu)勢(shì)：①定量，圖像采集簡(jiǎn)單，客觀；②顯示局部和整體心肌運(yùn)動(dòng)；③形象、直觀地顯示心肌纖維在縱向(整體長(zhǎng)軸應(yīng)變，GLS)、徑向(整體徑向應(yīng)變，GRS)、環(huán)向(整體環(huán)向應(yīng)變，GCS)三個(gè)維向上的運(yùn)動(dòng)特征；④靈敏度高，可以反映心肌功能受損早期改變；⑤可以分析右心室功能。

圖1 長(zhǎng)軸應(yīng)變示意圖

早在2008年就有人將該技術(shù)應(yīng)用于研究蒽環(huán)霉素導(dǎo)致的早期心臟損傷[17]。隨后，該技術(shù)越來(lái)越多的用于臨床。目前的研究可以歸納為以下4類: ①既往接受過(guò)腫瘤化療的患者心臟損傷鑒定。Cheung等[18]對(duì)因急性淋巴細(xì)胞白血病接受化療的患兒進(jìn)行研究，患兒停止治療已滿1年，左心室縮短分?jǐn)?shù)也在正常范圍內(nèi)，但同正常對(duì)照組相比，化療組的GLS、GCS和GRS均有降低。Ho等[19]對(duì)既往曾接受過(guò)阿霉素化療和(或)靶向治療的乳腺癌患者進(jìn)行研究。在無(wú)臨床癥狀的患者中，26%的患者存在GLS降低。這說(shuō)明心肌應(yīng)變技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌收縮功能減低。②化療導(dǎo)致心臟損傷的早期識(shí)別。2013年，Kang等[20]研究表柔比星暴露后即刻(化療結(jié)束1天后)心肌應(yīng)變的變化，其中67例患者的LVEF在正常范圍，但各項(xiàng)應(yīng)變指標(biāo)均較治療前有明顯下降。③預(yù)測(cè)心臟毒性發(fā)展，判斷預(yù)后。Thavendiranathan發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述[21]，通過(guò)總結(jié)1 504例患者化療中、后期心肌應(yīng)變的變化，認(rèn)為GLS下降10%～15%對(duì)后期發(fā)生心功能不全有強(qiáng)指示作用。④評(píng)價(jià)心肌保護(hù)策略。Negishi等[22]在亞臨床心臟損傷患者中以心肌應(yīng)變技術(shù)檢測(cè)美托洛爾的心臟保護(hù)效果。結(jié)果提示在美托洛爾組，GLS改善情況好于對(duì)照組。

越來(lái)越多的關(guān)于心肌應(yīng)變的研究提示，應(yīng)變是心臟損傷的敏感指標(biāo)，特別是GLS，比GCS、GRS指導(dǎo)意義強(qiáng)、獲取簡(jiǎn)便、重復(fù)性好。一般認(rèn)為，該指標(biāo)較基線下降大于10%，或低于-19%，可以預(yù)測(cè)心臟毒性的發(fā)生。所以在最新的美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)針對(duì)化療心臟監(jiān)測(cè)的共識(shí)中，GLS、肌鈣蛋白與LVEF地位相同[4](圖2)。

綜上所述，超聲心動(dòng)圖技術(shù)可以精準(zhǔn)完成化療過(guò)程中心臟監(jiān)測(cè)，為化療的順利進(jìn)行保駕護(hù)航。

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智光，Email:13910994856@163.com

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10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.023

2012-11-14 編輯:王秋紅