馮忠軍， 張淑蘭

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050051；2.石家莊市中醫(yī)醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050051)

·專題·

腦鈉肽臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

馮忠軍1， 張淑蘭2

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050051；2.石家莊市中醫(yī)醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050051)

腦鈉肽(BNP)不僅作為診斷心力衰竭(HF)的生物學(xué)標(biāo)記物，還在其他疾病的診斷、預(yù)后判斷和治療方面有著廣泛的應(yīng)用潛力，但各國專家觀點(diǎn)尚存在差異，大量前瞻性臨床研究工作有待進(jìn)行。期望BNP能在疾病診治尤其是HF中發(fā)揮重要作用。

利鈉肽，腦；心力衰竭；腎臟疾??；2型糖尿病

馮忠軍，河北省泊頭市人，醫(yī)學(xué)碩士，主任檢驗(yàn)師，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感控科主任，檢驗(yàn)科副主任，河北醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系副主任，臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)專業(yè)碩士研究生導(dǎo)師。河北省微生物學(xué)會(huì)臨床微生物專業(yè)委員會(huì)副主任委員，河北省醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會(huì)副主任委員，河北省醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)委員，河北省臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理與控制中心委員，河北省臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)量評(píng)價(jià)專家委員會(huì)委員，多次參與審核制定本省醫(yī)院管理年督導(dǎo)活動(dòng)方案、三級(jí)綜合醫(yī)院等級(jí)評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)，參加國家、省級(jí)醫(yī)院督導(dǎo)、驗(yàn)收和評(píng)審工作，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。《河北醫(yī)藥》、《護(hù)理實(shí)踐與研究》雜志編委，《中國免疫學(xué)雜志》特約審稿專家。近年來公開發(fā)表學(xué)術(shù)論文70余篇。

腦鈉肽(BNP)在心臟、腦、肺及骨髓等組織廣泛分布，其中心臟含量最高。BNP的前體為氨基末端腦鈉肽原(NT-proBNP)，兩者均可作為診斷心力衰竭的生物學(xué)標(biāo)記物，對(duì)其他疾病的診斷、預(yù)后及治療方面的預(yù)測(cè)價(jià)值正越來越受到研究者的重視。本文就BNP/NT-proBNP生物學(xué)特性、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及臨床優(yōu)化應(yīng)用等方面做一述評(píng)。

1 BNP的生物學(xué)特性

20世紀(jì)中葉開始，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄的現(xiàn)象，了解了心臟的內(nèi)分泌功能，并在隨后的研究中，在心房中分離并提純了這種由28個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，命名為心鈉肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)。1988年，日本學(xué)者Sudoh等[1]從豬腦內(nèi)分離得到了BNP。人類主要是心血管系統(tǒng)分泌。

BNP基因有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，位于1號(hào)染色體的短臂遠(yuǎn)端。其mRNA是134個(gè)氨基酸組成的腦鈉肽前體原(pre-proBNP)，在脫去26個(gè)氨基酸的信號(hào)肽后，轉(zhuǎn)換為含有108個(gè)氨基酸的腦鈉肽原(proBNP)，儲(chǔ)存于心室的分泌顆粒中。在某些因素的刺激下，心肌細(xì)胞可將proBNP裂解為76個(gè)氨基酸組成的NT-proBNP和有32個(gè)氨基酸組成的BNP，二者以1∶1的比例釋放入血循環(huán)[2]。

在人體血液中，NT-proBNP作為無活性的直線多肽，性能穩(wěn)定、半衰期長(60～120分鐘)、不受重組BNP藥物的影響。而BNP是具有利鈉、利尿和舒張血管等作用的環(huán)狀多肽，半衰期僅有22分鐘。在心功能受損時(shí)，NT-proBNP升高幅度明顯高于BNP升高幅度。因此，作為心臟標(biāo)志物，NT-proBNP的辨別能力明顯優(yōu)于BNP，更能反映心功能受損的情況。

在人體中，BNP和NT-proBNP的清除模式有一定的區(qū)別。BNP的清除模式主要有3種：受體清除(與位于肝臟、腎臟和血管內(nèi)皮的C型BNP受體結(jié)合，繼而被胞吞和溶酶體降解)、中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)的作用(NEP也可打開BNP的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而對(duì)它進(jìn)行清除)和腎臟清除。 而NT-proBNP的清除主要是在高血流器官(腎臟、肝臟、肌肉)中進(jìn)行，其中腎臟的清除作用最強(qiáng)。因此，腎功能出現(xiàn)缺失對(duì)NT-proBNP的代謝影響極大。

2 BNP臨床檢測(cè)的影響因素

控制生物檢驗(yàn)中一切可能引起分析前變異的因素至關(guān)重要，因此必須要了解BNP和NT-proBNP在分析前可能有的影響因素。

首先，BNP的檢測(cè)需用乙二胺四乙酸作抗凝劑，標(biāo)本不能置于非硅化玻璃管內(nèi)(因血液中激肽釋放酶與玻璃接觸后會(huì)迅速活化降解BNP)。而NT-proBNP的檢測(cè)標(biāo)本可用血清和肝素化血漿，且可將血液置于玻璃或塑料管中，對(duì)NT-proBNP的穩(wěn)定性影響不大。另外，BNP由于自身半衰期短及體外穩(wěn)定性差等特點(diǎn)，血液離體后BNP的降解很快，室溫2小時(shí)下降20%，4小時(shí)迅速降解，只有-20 ℃冰凍才可將血漿中BNP的穩(wěn)定性延長到48小時(shí)。而NT-proBNP在體外穩(wěn)定性明顯高于BNP， 室溫下保存7天、4 ℃保存10天 、-20 ℃或更低溫度下保存若干個(gè)月、5次凍融循環(huán)均不會(huì)顯著改變NT-proBNP的濃度。

BNP和NT-proBNP在臨床上沒有必要同時(shí)檢測(cè)，任選其一即可。目前臨床檢測(cè)方法主要為免疫化學(xué)發(fā)光法和床旁快速檢測(cè)。但二者存在偏差。另外，由于目前國內(nèi)缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)系統(tǒng)間的結(jié)果存在較多差異，尤其在標(biāo)本中含量較高時(shí)相差更明顯，不能按照絕對(duì)數(shù)值進(jìn)行比較。因此，對(duì)BNP和NT-proBNP檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化及質(zhì)量控制是目前亟待解決的問題。

3 BNP的臨床應(yīng)用

3.1BNP與心力衰竭 2014年中國心力衰竭診斷和治療指南[3]指出，BNP有助于急性心力衰竭的診斷和鑒別診斷。在不考慮年齡、性別和體質(zhì)量等因素(老齡、女性、腎功能不全時(shí)會(huì)升高，肥胖者降低)時(shí)，BNP<100ng/L，NT-proBNP<300ng/L為排除急性心力衰竭的切點(diǎn)。利用NT-proBNP輔助診斷急性心力衰竭時(shí)，應(yīng)考慮到年齡和腎功能不全的程度：50歲以下的成人血液中NT-proBNP>450ng/L，50歲以上NT-proBNP>900ng/L，75歲以上NT-proBNP>1 800ng/L，腎功能不全[4](腎小球?yàn)V過率<60ml/min)>1 200ng/L。另外，NT-proBNP在評(píng)估心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)方面也有一定的價(jià)值：NT-proBNP>1 000ng/L，提示長期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高；NT-proBNP>5 000ng/L提示短期死亡風(fēng)險(xiǎn)高。

一項(xiàng)薈萃研究顯示BNP能指導(dǎo)心力衰竭的治療，可以降低75歲以下患者的病死率以及9～15個(gè)月心力衰竭患者的住院風(fēng)險(xiǎn)，并且患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和β阻滯劑達(dá)到治療靶劑量的比例增加，但在其他心力衰竭人群的治療方面BNP的作用還不確定[5]。

“NT-pro-BNP能指導(dǎo)急性心力衰竭的治療，改善心力衰竭的發(fā)病率和病死率嗎？”在荷蘭進(jìn)行的PRIMA研究[5]得到了不同的結(jié)果。入選的345例急性心力衰竭患者(平均年齡72歲，NT-proBNP>1 700ng/L)，隨機(jī)分為臨床指導(dǎo)組及NT-proBNP指導(dǎo)組，并在隨訪期間給予NT-proBNP監(jiān)測(cè)。 在研究中，每位患者的個(gè)體化治療目標(biāo)是急性心力衰竭治療后最初2周內(nèi)NT-proBNP的最低值，若NT-proBNP濃度高于該值，則給予更強(qiáng)化的藥物治療。12個(gè)月后，NT-proBNP指導(dǎo)組患者的病死率及住院率僅輕度降低，與臨床指導(dǎo)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組院外生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果表明BNP/NT-proBNP在指導(dǎo)臨床治療方面尚缺乏足夠的證據(jù)。

因此，BNP/NT-proBNP在心力衰竭的診斷與鑒別診斷、危險(xiǎn)分層和評(píng)估預(yù)后方面的臨床價(jià)值已得到充分肯定，雖然在指南中[3]推薦BNP/NT-proBNP治療后較治療前的基線水平降幅 30% 作為治療有效的標(biāo)準(zhǔn)，如果未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)，即使臨床指標(biāo)有改善，仍認(rèn)為療效不滿意，需繼續(xù)隨訪和加強(qiáng)治療(包括增加藥物的種類或提高藥物劑量)。但能否指導(dǎo)心力衰竭的治療尚存在爭議，不能定論。BNP/NT-proBNP就像許多檢驗(yàn)項(xiàng)目一樣，在診斷心力衰竭方面只能作為臨床評(píng)估的一種輔助、補(bǔ)充，診斷及治療必須根據(jù)患者病情做出綜合性評(píng)估。

3.2BNP與其他心血管疾病 雖然BNP/NT-proBNP在有效診斷或排除心力衰竭方面的價(jià)值已得到肯定，但對(duì)于處于“灰區(qū)”的BNP/NT-proBNP水平，必須考慮到患者可能存在急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌病、瓣膜病、心律失常、肺動(dòng)脈高壓及心臟毒性損害等其他心血管疾病。BNP/NT-proBNP水平用于心血管疾病的診斷時(shí)，應(yīng)考慮患者的性別、年齡、肥胖、吸煙史等[5，7-10]，這些因素在一定程度上會(huì)引起B(yǎng)NP/NT-proBNP的釋放增強(qiáng)，并且需結(jié)合患者的臨床癥狀做出綜合判斷。

BNP/NT-proBNP的釋放和增強(qiáng)始終與這些疾病預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，在非心力衰竭情況下BNP/NT-proBNP水平的升高不應(yīng)視作“假陽性”，除考慮基礎(chǔ)疾病的病理生理學(xué)因素以及個(gè)體內(nèi)及不同個(gè)體之間變異對(duì)BNP/NT-proBNP的影響外，未來還需要更多的研究來理解BNP/NT-proBNP在非心血管疾病中的應(yīng)用。

3.3BNP與腎臟疾病 因?yàn)锽NP/NT-proBNP的清除均在腎臟完成，尤其是NT-proBNP的清除幾乎完全依靠腎臟，當(dāng)腎臟功能的缺失時(shí)引起的細(xì)胞外容量增加、腎清除率的減少導(dǎo)致血液中BNP/NT-proBNP的水平顯著增強(qiáng)[11]，同時(shí)這些患者常伴隨心臟疾病，也是BNP/NT-proBNP水平增高的原因之一。有研究顯示，慢性腎功能衰竭的患者中NT-proBNP水平的升高并不只簡單地反映了肽的清除率降低，而是確實(shí)反映了真的陽性發(fā)現(xiàn)，明確在這些患者中存在心臟疾病同時(shí)也同樣預(yù)示著預(yù)后情況[12]。NT-proBNP與BNP比較，其與腎功能的負(fù)相關(guān)性較強(qiáng)，且NT-proBNP對(duì)慢性腎臟病(CKD)患者預(yù)后的評(píng)估較好[13]。重要的是，當(dāng)用NT-proBNP評(píng)價(jià)腎功能不全時(shí)，對(duì)于年齡<50歲、50～75歲和>75歲患者的截定值分別為450、900和1 800ng/L，無需根據(jù)腎功能進(jìn)一步調(diào)整，NT-proBNP檢測(cè)對(duì)于CKD的診斷和預(yù)后判斷依舊有效。

3.4BNP與糖尿病 糖尿病患者在發(fā)病初期就常伴隨著心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，有可能是導(dǎo)致這類人群BNP/NT-proBNP增高的主要原因。尤其是當(dāng)患者病情發(fā)展到糖尿病腎病時(shí)，腎臟、心肌組織和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的變化，使得心血管疾病發(fā)病率和病死率的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，對(duì)糖尿病患者及時(shí)檢測(cè)BNP/NT-proBNP水平非常重要。Isotani等[14]研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者可能由于高糖滲透性利尿引起B(yǎng)NP排泄增加，BNP與糖化血紅蛋白存在負(fù)性相關(guān)。但相關(guān)研究[15]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血糖水平與BNP/NT-proBNP無相關(guān)性。BNP/NT-proBNP水平與糖尿病患者疾病進(jìn)程的關(guān)聯(lián)性有待更多的研究支持。但患者疾病進(jìn)展到糖尿病腎病時(shí)，BNP/NT-proBNP對(duì)疾病進(jìn)程的指導(dǎo)意義可顯著增加[16]。當(dāng)糖尿病合并肥胖、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂等冠心病危險(xiǎn)因素，排除性別、年齡、種族等因素外，血液中BNP/NT-proBNP水平顯著增高，可用于對(duì)糖尿病合并高血壓患者的預(yù)后評(píng)估[17]。應(yīng)積極尋找可能導(dǎo)致BNP/NT-proBNP升高的心血管方面的因素，采取恰當(dāng)有效的治療措施予以早期預(yù)防。

BNP/NT-proBNP水平對(duì)于心力衰竭的診斷切點(diǎn)及意義已基本明確，對(duì)其他易引起心血管病變的疾病，也有很大的指導(dǎo)意義，但對(duì)指導(dǎo)疾病治療方面的價(jià)值尚不明確。由于目前國內(nèi)缺乏對(duì)BNP/NT-proBNP檢驗(yàn)的規(guī)范化及質(zhì)量控制的監(jiān)控，使得其對(duì)臨床的指導(dǎo)作用大打折扣。未來還有大量的工作要做：規(guī)范檢測(cè)、根據(jù)指南開展臨床研究、確定中國人群正常值范圍，了解患者在不同病理狀況下的診斷閾值，評(píng)估其在診斷、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程、判斷預(yù)后及治療方面的價(jià)值。期望BNP/NT-proBNP指標(biāo)能在中國疾病診治中發(fā)揮越來越重要的作用。

[1]SudohT，KangwaK，MihaminO，etal.Anewnatriureticpeptideinhumanbrain[J].Nature，1988，322(5): 78-81.

[2] 韓治偉，劉曉飛，王勇. 正確解讀BNP和NT-proBNP[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2013， 27 (2)113-115.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2):98-122.

[4]JanuzziJL，vanKimmenadeR，LainchburyJ，etal.NT-proBNPtestingfordiagnosisandshort-termprognosisinacutedestabilizedheartfailure:aninternationalpooledanalysisof1256patients:theInternationalCollaborativeofNT-proBNPStudy[J].EurHeartJ，2006， 27(3): 330-337.

[5]OtsukaT，KawadaT，SeinoY，etal．RelationofsmokingstatustoserumlevelsofN-terminalpro-brainnatriureticpeptideinmiddle-agedmenwithoutovertcardiovasculardisease[J]．AmCardiol，2010，106(10): 1456-1460．

[6]EurlingsLW，VanPolPE，KokWE，etal．ManagementofchronicheartfailureguidedbyindividualN-terminalpro-B-typenatriureticpeptidetargets：resultsofthePRIMA(CanPRo-brain-natriureticpeptideguidedtherapyofchronicheartfailureimproveheartfailuremorbidityandmortality？)study[J]．JAmCollCardiol，2010，56 (25)：2090-2100．

[7]MaiseAS，ColptonP，KrishnaswamyP，etal.Impactofage，race，andsexontheabilityofB-typenatriureticpeptidetoaidintheemergencydiagnosisofheartfailure.Resultsfromthebreathingnotproperly(BNP)multinationalstudy[J].AmHeart，2004，147(6):1078-1084.

[8]Johnston[J]N，JernbergT，LindahlB，etal．Biochemicalindicatorsofcardiacandrenalfunctioninahealthyelderlypopulation[J]．ClinBiochem， 2004，37(3)：210-216．

[9]WangTJ，LarsonMG，LevydD，etal．Impactofobesityonplasmanatriureticpeptidelevels[J]．Circulation，2004，109(5)：594-600.

[10] 孟穎輝，郭雪微，徐義先，等.不同左室構(gòu)型高血壓病患者血漿利鈉肽濃度變化[J].臨床薈萃，2015，20(11)：604-606.

[11]RussoC，JinZ，HommaS，etal.Effectofdiabetesandhypertensiononleftventriculardiastolicfunctioninahigh-riskpopulationwithoutevidenceofheartdisease[J].EurJHeartFall，2010，12(5): 454-461.

[12] 趙愛國，郭小云，夏天，等.氨基末端腦鈉肽前體在慢性腎功能衰竭合并心力衰竭的診斷價(jià)值[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2011，5(3):726-730.

[13] 黃紅宇，魏云玉，沈洪遠(yuǎn)，等.N末端腦利鈉肽前體、腦利鈉肽和醛固酮在2型糖尿病腎病中的臨床意義[J].江蘇醫(yī)藥， 2013，39(8):953-954.

[14]IsotaniH，KameokaK，SasakiI，etal.Plasmabrainnatriureticpeptidelevelsinnormotensivetype2diabeticpatientswithoutcardiacdisease[J].DiabetesCare， 2000， 23(6): 859-860.

[15]SekiN，MatsumotoT，F(xiàn)ukazawaM，etal.Relationshipbetweenthebrainnatriureticpeptide(BNP)levelandremissionofdiabeticnephropathywithmicroalbuminuria:a3-yearfollow-upstudy[J].HormMetabRes，2015，47(2):138-144.

[16] 王紫晨；魏占云；何婧瑜，等.老年慢性心力衰竭患者同型半胱氨酸與N末端B型利鈉肽原、左心室結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)性[J].臨床薈萃，2016，31(6)：644-648.

[17]SambanisC，TziomalosK，KountanaE，etal.EffectofpioglitazoneonheartfunctionandN-terminalpro-brainnatriureticpeptidelevelsofpatientswithtype2diabetes[J].ActaDiabetol，2008， 45(1):23-30.

Statusinclinicalapplicationofbrainnatriureticpeptide

FengZhongjun1，ZhangShulan2

1.DepartmentofLaboratoryMedicine，theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050051，China; 2.DepartmentofLaboratoryMedicine，theTraditionalChineseMedicineHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China

Correspondingauthor：FengZhongjun，Email：fzjdoc@163.com

Brainnatriureticpeptide(BNP)isabiologicalmarkerfordiagnosisofheartfailure(HF)，itfurthershowsawiderangeofpotentialapplicationsinprognosisandtreatmentinotherdiseases.Duetodifferencesinvariouscountries，alargeprospectiveclinicalresearchworkshouldbedonetofurtherelucidate.BNPwillplayamoreimportantroleinthediagnosisandtreatmentofdiseases，especiallyinHF.

natriureticpeptide，brain；heartfailure；kidneydisease；diabetes，type2

馮忠軍，Email：fzjdoc@163.com

R

A

1004-583X(2017)04-0287-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.004

2017-02-20 編輯:王秋紅