涂小剛

·短篇論著·

健脾生血顆粒治療維持性血液透析患者不寧腿綜合征的療效觀察

涂小剛

不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)是慢性腎衰竭維持性血液透析患者常見并發(fā)癥，以患者雙下肢感覺異常為主要臨床特點，不適感迫使患者下肢不自主活動，從而導致睡眠障礙，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。本病的發(fā)病原因目前尚不明確，且缺乏理想的治療藥物。研究顯示，鐵缺乏是誘發(fā)和加重透析患者RLS的一個重因要素[1-2]。筆者在臨床上試用治療缺鐵性貧血的健脾生血顆粒治療本病，收到滿意療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2012年5月至2015年9月在延安大學咸陽醫(yī)院血液凈化中心行規(guī)律血液透析的RLS患者17例，其中男10例，女7例，年齡25～66歲，平均年齡(44.8±12.9)歲，RLS病程(18.55±5.68)個月，透析時間為6～108個月。入選的17例患者均為慢性腎衰竭CKD5期，其原發(fā)病分別為慢性腎炎5例，糖尿病腎臟疾病6例，多囊腎1例，痛風1例，狼瘡腎炎2例，高血壓腎病2例。臨床表現(xiàn)：3例表現(xiàn)為麻木感，9例表現(xiàn)為蟻走感，抖動感3例，針刺感 2例，所有患者均因上述癥狀而影響睡眠。本臨床試驗經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批注，所有患者均簽署知情同意書。

RLS的診斷標準符合國際RLS研究小組制定的標準[3]：①患者雙腿不適迫使走動，走動后不適感緩解，有時累及上肢和其他部位，常有雙下肢感覺異常如蟻行、麻刺、疼痛、抖動、緊張感及類似中風的感覺等，且必須雙腿均累及，通常小腿的癥狀比其他部位更明顯；②休息時癥狀開始出現(xiàn)或加重；③運動(如行走或伸展)持續(xù)時，不適感可部分或完全緩解；④不適感僅發(fā)生在晚上或晚上比白天嚴重。排除嚴重胃腸疾病患者。

二、方法

1.治療方案 所有患者均行規(guī)律血液透析，每周3次，每次4.5 h，每月2次血液濾過，控制鈣、磷及甲狀旁腺素水平均在正常范圍，透析間期體質(zhì)量控制波動不超過3 kg。所有患者均予口服健脾生血顆粒(武漢健民藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格5 g×24袋)15 g，3次/日，療程8周。分別于第1周和第9周透析前留取血液標本檢測血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、以及總鐵結(jié)合力。并觀察治療前后根據(jù)國際不寧腿綜合征評估量表(IRLS)[4]量化評分和匹茲堡睡眠質(zhì)量表(PSQI)[5]患者睡眠質(zhì)量評估變化。

2.評價標準 IRLS對入選患者的RLS嚴重程度進行量化評分，以10、20、30分為界限分為輕度、中度、重度和非常嚴重。納入的RLS患者中輕度2例，中度11例，重度4例。

采用PSQI評估患者睡眠質(zhì)量，PSQI包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7部分評分組成。每個成分按0～3計分，累計各成分得分為PSQI總分?？偡址秶鸀?～21分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，所有資料均使用均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布使用t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料使用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

納入的17例RLS患者中輕度2例，中度11例，重度4例。患者治療前IRLS評分為(15.90±5.58)分，治療8周后 IRLS(12.00±5.10)分，較治療前明顯減輕，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前PSQI總分(14.05±2.29)分，治療后患者PSQI 總分為(10.50±1.60)分，較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，治療后患者的血紅蛋白、血清鐵蛋白以及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度也均較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療期間17例患者均未見明顯的不良反應。(表1)

表1 治療前后各參數(shù)比較

討 論

RLS又稱不安腿綜合征，是指一種睡眠相關的運動障礙，主要表現(xiàn)為膝、踝關節(jié)間的小腿深部難以忍受的如蟲爬樣、針刺樣、瘙癢等不適感，多數(shù)難以描述，常為雙側(cè)對稱性，少數(shù)可累及大腿或上肢，患者不能保持安靜，強迫活動后可緩解甚至消失。慢性腎衰竭維持性透析患者存在較高的RLS患病率，發(fā)病率可高達6.6%～31.0%，其中血液透析比腹膜透析發(fā)生率更高[6-7]。RLS的發(fā)生會加劇透析患者的睡眠障礙和影響生活質(zhì)量，最新研究發(fā)現(xiàn)不寧腿綜合征會增加透析患者心血管疾病的發(fā)生率和近期病死率，持續(xù)發(fā)作者的相對病死率更高[7]。

目前本病的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，治療效果欠佳。近年來的研究顯示，鐵代謝異常或儲備不足可能是RLS 發(fā)病的一個重要原因，尤其是繼發(fā)性RLS[8]；并且發(fā)現(xiàn)RLS癥狀的嚴重程度與血清鐵蛋白水平呈負相關。O’Keeffe等[9]在18例 RLS 和18例對照組的研究中顯示：RLS患者血清鐵蛋白水平(33 μg/L)低于對照組(59 μg/L)(P<0.05)，且血清鐵蛋白水平和RLS 的嚴重程度呈負相關(r=-0.53，P<0.05)。Sun等[10]研究了血清鐵蛋白和RLS嚴重程度及睡眠效率下降的關系，顯示重度RLS 患者的血清鐵蛋白≤50 μg/L，并且伴有微覺醒及明顯的周期性腿動。同時也有研究[11]顯示，血漿鐵蛋白的濃度低于50 μg/L時可出現(xiàn)RLS癥狀，甚至在血清鐵和血紅蛋白沒有下降時也可出現(xiàn)。而與本病發(fā)生密切相關的另一重要原因是RLS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運、儲存鐵的機制出現(xiàn)障礙。部分不存在鐵缺乏，血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平未見異常的情況下，患者腦脊液中依然可以存在鐵蛋白水平降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白升高[12-13]。研究表明，腦內(nèi)鐵的缺乏會誘發(fā)并加重RLS[14-15]。鐵離子是多巴胺合成過程中酪氨酸羥化酶的輔酶，該酶是多巴胺合成的限速酶，鐵是多巴胺D2受體的組成成分，鐵缺乏影響腦組織多巴胺基因的表達，從而造成多巴胺系統(tǒng)的功能下調(diào)。腦內(nèi)對鐵失衡最敏感的區(qū)域是黑質(zhì)，鐵缺乏還會損害黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑(調(diào)節(jié)自主運動)中多巴胺的功能[16]。Patton等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，RLS患者黑質(zhì)神經(jīng)元中低氧誘導因子1α( HIF-1α)、神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOS)、硝基酪氨酸表達水平較對照組明顯升高，表明RLS的發(fā)病機制可能與細胞內(nèi)鐵缺乏誘導的細胞供氧不足有關。Bianco等[18]提供的新證據(jù)表明，鐵缺乏與多巴胺正常晝夜周期性存在著交互性關系，在正常晝夜周期中腦部鐵缺乏對中樞多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的特定影響夜間比白天更甚，推測可能與RLS 的階段性運動癥狀存在因果關系。除此之外，相關的影像及病理學檢查也提示RLS患者黑質(zhì)及殼核等腦組織部位鐵含量降低[19-20]。

大量臨床研究顯示，口服及靜脈鐵劑均可改善RLS癥狀，Wang等[21]用隨機、雙盲、對照方法，對18例繼發(fā)性RLS伴血清鐵水平在15～75 ng/ml患者予以硫酸亞鐵325 mg+維生素C 100 mg，每天2次，連續(xù)治療12周，結(jié)果顯示試驗組11例患者治療后國際RLS評估量表評分下降的程度明顯高于安慰劑組(P=0.01)，血清鐵蛋白水平明顯高于安慰劑組(P=0.04)。Allen等[22]觀察到，給予靜脈滴注羥基麥芽糖鐵1 000 mg，RLS患者腦脊液鐵蛋白水平明顯升高，大部分患者不寧腿癥狀得到有效緩解，療效最長者可持續(xù)24周以上。Hornyak等[23]也發(fā)現(xiàn)，對于存在鐵缺乏的患者，靜脈滴注羥基麥芽糖鐵可顯著改善其RLS癥狀。Grim等[24]觀察到蔗糖鐵注射液治療可使患者貧血及鐵缺乏得到改善RLS癥狀緩解。Earley等[25]的研究顯示，給予患者1 000 mg右旋糖酐鐵靜脈滴注后2周，患者RLS癥狀緩解，MRI檢查顯示患者腦黑質(zhì)及額前皮質(zhì)鐵含量升高。由于影響RLS的因素是多方面的，患者個體差異性會對鐵劑的療效產(chǎn)生影響，合并貧血和鐵缺乏的患者效果可能更佳。

慢性腎衰竭維持性血液透析患者多數(shù)存在較為嚴重的鐵缺乏，其原因與頻繁取血化驗、透析治療失血、胃腸道失血、營養(yǎng)不良、使用促紅細胞生成素增加對鐵的需求等因素有關。不同于普通鐵缺乏患者，血液透析患者要求有更高的鐵儲備水平和治療目標，這就為鐵劑的應用提供了更大的空間。盡管血液透析患者存在高RLS患病率并普遍接受鐵劑治療，但長期靜脈大量補鐵易造成肝臟損害及血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生。健脾生血顆粒為中西藥聯(lián)合制劑，是以中醫(yī)經(jīng)典名方“參苓白術散”和“四君子湯”為基礎益氣補血，加以β-環(huán)糊精包埋的硫酸亞鐵和維生素C組成，方中西藥成分硫酸亞鐵、維生素C補鐵，促進血紅蛋白合成，起效快，生物利用度高，β-環(huán)糊精包埋避免了單純鐵劑對胃腸的不良刺激，增強藥物穩(wěn)定性。中藥成分黨參、黃芪、白術、山藥等益氣養(yǎng)血，健脾扶正，臨床上廣泛用于缺鐵性貧血的治療，且療效確切。我們的觀察顯示，給予健脾生血顆粒治療后，患者的血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平升高，血紅蛋白水平也有提高，RLS癥狀明顯減輕，睡眠質(zhì)量也得到改善?；颊咧委熐癐RLS評分為(15.90±5.80)分，治療8周后 IRLS(11.00±5.10)分，較治療前明顯減輕。

本研究結(jié)果表明，健脾生血顆粒能有效緩解維持性血液透析患者不寧腿綜合征癥狀，改善患者的睡眠質(zhì)量，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.01.011

712000 咸陽，延安大學咸陽醫(yī)院腎內(nèi)科

2016-01-23

2016-08-09)