王麗 張嘉剛 李玉英

·論著·

來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿臨床研究

王麗 張嘉剛 李玉英

目的 探討來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床療效。方法 選取2013年7月至2015年7月在我院接受治療的142例糖尿病腎病患者為研究對象，按就診編號分為2組，單號納入對照組，雙號納入研究組。對照組71例，采用纈沙坦治療；研究組71例，在對照組基礎上加用來氟米特治療。2組均治療3個療程，療程結束后，隨訪6個月。比較治療前、后2組24h尿蛋白定量、血清白蛋白、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及肝功能、腎功能相關指標的變化情況，并對2組臨床療效及安全性進行評價。結果 與治療前比較，2組24h尿蛋白定量、hs-CRP、IL-6水平在治療后均降低，而血清白蛋白水平升高，且研究組上述觀察指標均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前、后2組丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、尿素氮、血肌酐水平相比均未見明顯變化，且本組治療前、后相比均未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組臨床療效總有效率為95.77%(68/71)，明顯高于對照組的83.10%(59/71)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 采用來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿患者，可顯著提高臨床療效、緩解臨床癥狀、促進患者身體恢復，且對肝腎功能無明顯影響，是一種安全有效的治療方式，值得進一步推廣應用。

來氟米特；纈沙坦；糖尿病腎??；蛋白尿

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是臨床比較常見的一種糖尿病并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率，是造成終末期腎臟病的重要原因之一，嚴重危害人類健康[1]。DN的主要病理改變?yōu)槟I小球硬化，臨床表現(xiàn)以腎功能損害、蛋白尿、高血壓等為主。蛋白尿是DN的主要危險因素，可加速腎功能的惡化及腎小球的硬化[2]。由此可見，降低DN患者的蛋白尿，可有效控制疾病的進展，有利于治療及預后[3]。目前，臨床常采用纈沙坦等血管緊張素受體拮抗劑對DN患者進行治療，降低蛋白尿效果不太理想。因此，采用何種藥物治療DN，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。隨著臨床對DN的發(fā)病機制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)炎癥反應及免疫反應在DN的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用，免疫抑制劑及抗炎治療的運用不斷增多[4]。來氟米特是一種新型異惡唑類免疫抑制劑，近年來，被廣泛應用于狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征、腎小管間質性疾病及IgA腎病等腎臟疾病的臨床治療中，取得了顯著療效，受到各大醫(yī)院的青睞，但臨床鮮有關于來氟米特治療DN的報道[5]。因此，為探討來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿的臨床療效，本研究分組采用纈沙坦及來氟米特聯(lián)合纈沙坦對142例DN患者進行治療，比較2組臨床療效，現(xiàn)總結報道如下。

資料與方法

一、研究對象

1.一般資料 選擇2013年7月至2015年7月在青海省第五人民醫(yī)院接受治療的142例DN患者為研究對象，其中男78例，女64例，年齡41～72歲，平均年齡(48.5±3.7)歲，病程6～14年，平均病程(8.69±1.45)年。臨床分期：早期60例，臨床期82例。納入標準：①符合DN診斷標準者；②年齡范圍在40～73歲之間者；③臨床資料完整；④24h尿蛋白定量≥1 g/d；⑤肝腎功能正常；⑥血壓在140/90 mmHg以下；⑦白細胞計數(shù)不低于3.5×109/L；⑧依從性好，配合本次研究者，并自愿簽署知情同意書者。排除標準：①對本研究所有藥物過敏者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并糖尿病急性并發(fā)癥者；④精神異常者；⑤患有嚴重傳染性疾病者。本研究經(jīng)青海省第五人民醫(yī)院倫理委員會的批準。

2.診斷標準 ①有明確的糖尿病病史(符合糖尿病診斷標準)。②早期DN：6個月內尿液檢查有連續(xù)≥2次尿蛋白排泄率在30～300 mg/24h以上，并排除其他可導致尿蛋白排泄率上升的因素。③臨床期DN：多次24h尿蛋白定量>0.5 g，尿蛋白定性為陽性，腎小球濾過率下降，尿蛋白排泄率>300 mg/24h，并排除其他類型腎臟疾病。④腎臟穿刺病理檢查，結果顯示腎小球基底膜增厚、系膜基質增寬，入球小動脈壁玻璃樣變出現(xiàn)，部分出現(xiàn)腎小球硬化。

3.分組 將142例DN患者按就診編號分為2組，單號納入對照組，雙號納入研究組，每組各71例。對照組男40例，女31例，年齡41～71歲，平均年齡(48.3±3.7)歲，病程6～13年，平均病程(8.53±1.63)年；臨床分期早期29例，臨床期42例。研究組男38例，女33例；年齡43～72歲，平均年齡(48.7±3.7)歲，病程7～14年，平均病程(8.71±1.42)年，臨床分期早期31例，臨床期40例。對照組患者性別、平均年齡、病程、臨床分期等一般資料與研究組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可對比性。

二、方法

1.治療方案 對照組采用纈沙坦(珠海潤都民彤制藥股份有限公司，國藥準字H20123372)治療，口服，80 mg/d，1次/d，30 d為1個療程，治療3個療程。研究組在對照組基礎上加用來氟米特(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080420)治療，口服，20 mg/次，1次/d，30 d為1個療程，治療3個療程。若治療期間丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平上升且超過正常水平的2.5倍，則停用來氟米特。

2.觀察指標 觀察治療前、后2組24h尿蛋白(24 hours urine protein，24h-Upro)、血清白蛋白(albumin，Alb)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reative protein, hs-CRP)、白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平及肝功能、腎功能相關指標的變化情況，并對2組臨床療效及安全性進行評價。實驗室指標：24h-Upro、血清Alb、hs-CRP、IL-6水平及肝功能、腎功能相關指標均采用羅氏Cobas C8000全自動生化分析儀進行測定。肝功能指標包括ALT、AST，腎功能指標包括尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)。

3.臨床療效評價標準 顯效：臨床癥狀、體征基本消失或明顯改善，24h尿蛋白定量較治療前降低≥50%，腎功能相關指標正常。有效：臨床癥狀、體征有所改善，24h尿蛋白定量較治療前降低30%～49%，腎功能相關指標正常。無效：臨床癥狀、體征未改善，24h尿蛋白定量較治療前降低<30%，腎功能相關指標異常?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))×100%[6]。

4.安全性評價 所有患者隨訪6個月，觀察患者不良反應、肝腎功能異常及治療后24h尿蛋白定量上升發(fā)生情況。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)處理；所有實驗室檢測指標以均數(shù)±標準差表示，利用t檢驗；臨床療效、不良反應等計數(shù)資料采用百分比表示，利用χ2檢驗；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、實驗室相關指標比較

2組治療前24h-Upro、血清Alb、hs-CRP、IL-6、ALT、AST、BUN、SCr水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組24h-Upro、hs-CRP、IL-6水平均下降，而血清Alb水平上升，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與治療前比較，治療后2組ALT、AST、BUN、SCr水平未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，研究組24h-Upro、hs-CRP、IL-6水平低于對照組，而血清Alb水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，2組ALT、AST、BUN、SCr水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(表1)

二、臨床療效

研究組臨床療效總有效率為95.77%(68/71)，對照組臨床療效總有效率為83.10%(59/71)。研究組臨床療效總有效率較對照組明顯更高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表2)

三、安全性評價

隨訪6個月，對照組發(fā)生7例(9.86%)不良反應，包括腹瀉2例，頭痛3例，脫發(fā)2例，未發(fā)生肝腎功能異常及治療后24h-Upro上升；研究組發(fā)生9例(12.68%)不良反應，包括腹瀉1例，頭痛2例，脫發(fā)2例，惡心嘔吐1例，皮疹2例，白細胞降低1例，未發(fā)生肝腎功能異常及治療后24h-Upro上升。2組不良反應發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.282，P>0.05)。

討 論

隨著人們生活水平的提高及人口老齡化的加劇，我國DN的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，給患者的工作及生活造成了嚴重的負面影響[7]。DN是指因糖尿病糖代謝異常為主因所致的腎小球硬化，并伴尿蛋白含量超過正常范圍的一種慢性并發(fā)癥。DN患者臨床常表現(xiàn)出蛋白尿、水腫、高血壓、貧血及腎功能異常等癥狀，嚴重危害人類健康。DN的發(fā)病原因比較復雜，主要與遺傳因素、腎臟血流動力學異常、高血糖造成的代謝異常、高血壓、血管活性物質代謝異常等有關[8]。糖尿病進展至腎病，一般可分為5個階段，即腎小球高濾過期、早期腎小球病變期、持續(xù)微量蛋白尿期、持續(xù)性蛋白尿期及終末期腎衰竭期。由于DN患者腎小球系膜、細胞外基質增生及基底膜增厚，從而形成蛋白尿。相關研究表明[9-10]，DN代謝紊亂是一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)病原因除了與血糖、血流動力學異常及脂質代謝紊亂等有關，還與炎癥介質水平上升及炎細胞浸潤有關。大部分腎臟疾病的發(fā)生及發(fā)展與炎癥反應關系密切，炎癥反應不僅影響著疾病的轉歸，還可以加快DN的進展。因此，抗炎治療可抑制DN的進展。

表1 兩組相關實驗檢測指標的比較 ±s)

注：與對照組治療前比較，aP<0.05,bP>0.05；與對照組治療后比較，cP<0.05,dP>0.05

表2 2組患者臨床療效比較 [n(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

hs-CRP是血漿中的一種C反應蛋白，是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物。相關研究表明[11]，hs-CRP水平與糖尿病患者體內內皮功能紊亂、慢性低水平炎癥及尿微量蛋白有關。當糖尿病患者體內存在早期慢性炎癥反應時，腎臟系膜細胞及血管內皮細胞受損，導致hs-CRP水平上升，隨著疾病的進一步發(fā)展，尿Alb排泄率及hs-CRP水平均明顯上升[12]。IL-6主要由T細胞、巨噬細胞、B細胞等多種細胞產(chǎn)生，可調節(jié)多種細胞分化與生長，具有調節(jié)免疫應答、急性期反應及造血功能。在DN患者中，IL-6水平上升，增加腎小球血管通透性，刺激腎小球系膜、血管細胞增殖核細胞外基質的產(chǎn)生，造成腎小球濾過膜增厚。本研究中，與治療前比較，2組hs-CRP、IL-6水平在治療后明顯降低，研究組明顯低于對照組，提示對DN蛋白尿患者采用來氟米特聯(lián)合纈沙坦進行治療，可顯著緩解臨床癥狀，減輕炎癥反應，降低腎損害程度。

纈沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可降低腎小球高壓、高濾過及高灌注，延緩腎間質纖維化。來氟米特是一種新型的異惡唑類免疫抑制劑，具有抗增殖活性，可以對嘧啶核苷酸從頭合成進行阻斷、對酪氨酸激酶活性及活化的淋巴細胞增殖進行抑制，從而阻斷炎癥信號的傳導[13-14]。兩種藥物聯(lián)合使用不僅可以增強腎小球濾過膜的屏障功能，減少尿蛋白漏出，還可以提高腎小球對小分子物質的濾過能力[15]。李廣勝等[16]采用來氟米特干預DN大鼠8周后發(fā)現(xiàn)蛋白尿顯著降低，通過檢測大鼠腎臟血管細胞間黏附分子-1水平，發(fā)現(xiàn)其作用機制為來氟米特可抑制嘧啶合成；阻止輔助T細胞分泌干擾素，加速Th2細胞定向分化；下調單核細胞及內皮細胞黏附分子的表達，減少單核細胞在炎癥部位的聚集；減少抗體的分泌及產(chǎn)生，從而可應用于各種繼發(fā)和原發(fā)性腎臟疾病，包括DN的治療中。此外，王維平等[17]指出，采用來氟米特治療DN，可顯著降低患者24h-Upro、hs-CRP水平。除此之外，本研究采用來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN，患者24h-Upro、血清Alb水平、臨床療效均明顯優(yōu)于單獨采用纈沙坦治療的DN患者。推測其機制可能與來氟米特可以對二氫乳酸脫氫酶活性進行抑制，使T淋巴細胞及B淋巴細胞增殖周期停留于S或G1期；下調單核細胞黏附分子的表達，對外周單核細胞跨內皮游走進行抑制，減少單核細胞在炎癥部位的聚集；抑制γ-干擾素的分泌，減少炎癥反應的發(fā)生；抑制腎小管上皮細胞內核因子-κB的活性，而腎小管上皮細胞內核因子-κB參與了炎癥反應的調控與表達有關[18-20]。

本研究創(chuàng)新之處在于采用來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿，同時以纈沙坦治療作為對照，通過觀察2組患者治療前、后實驗室相關指標、肝、腎功能的變化情況，評價來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿的臨床療效；提出來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療DN蛋白尿可能是通過抑制二氫乳酸脫氫酶活性起作用。本研究不足之處在所選樣本數(shù)量較少、觀察時間較短，臨床需進一步探索其具體作用機制。

綜上所述，對DN蛋白尿患者采用來氟米特聯(lián)合纈沙坦進行治療，可顯著提高臨床療效，緩解臨床癥狀，促進患者身體恢復，且對肝腎功能無明顯影響，是一種安全有效的治療方式，值得進一步推廣應用。

[1] 黃娟, 黃云芳, 陳文莉, 等. 貝前列素鈉對老年2型糖尿病腎病患者血漿血管內皮生長因子及內皮素-1的影響[J]. 中華內分泌外科雜志, 2013, 7(6): 463-465.

[2] George L Bakris, Bertram Pitt, Matthew R Weir, et al. Effect of patiromer on serum potassium level in patients with hyperkalemia and diabetic kidney disease: the amethyst-DN randomized clinical trial[J]. JAMA, 2015, 314(2): 151-56.

[3] Ji-Chao Guan, Wei Bian, Xiao-Hui Zhang, et al. Influence of peritoneal transport characteristics on nutritional status and clinical outcome in Chinese diabetic nephropathy patients on peritoneal dialysis[J]. Chin Med J, 2015, 128(67): 859-864.

[4] 孫亮, 王松嵐, 史曉紅, 等. 亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與中國人群糖尿病腎病相關性的Meta分析[J]. 中華老年醫(yī)學雜志, 2013, 32(11): 1255-1258.

[5] Hiroyuki Watatani, Hiroko Yamasaki, Yohei Maeshima, et al. ONO-1301, a sustained-release prostacyclin analog, ameliorates the renal ALT erations in a mouse type 2 diabetes model possibly through its protective effects on mesangial cells[J]. Acta Med Okayama, 2015, 69(1): 1-15.

[6] Nicolae M Panduru, Markku Saraheimo, Carol Forsblom, et al. Urinary adiponectin is an independent predictor of progression to end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes and diabetic nephropathy[J]. Diabetes Care, 2015, 38(5): 883-890.

[7] 劉鵬, 陳穎穎, 王德寶, 等. 甲狀腺素治療對2型糖尿病早期腎病合并亞臨床甲狀腺功能減退老年患者血漿同型半胱氨酸和尿白蛋白排泄率的影響[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2013, 29(10): 858-861.

[8] Petter Bjornstad, Laura Pyle, Nhung Nguyen, et al. Achieving international society for pediatric and adolescent diabetes and american diabetes association clinical guidelines offers cardiorenal protection for youth with type 1 diabetes[J]. Pediatr Diabetes, 2015, 16(1): 22-30.

[9] Luis M Ruilope, Rajiv Agarwal, Juliana C Chan, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of ARTS-DN: a randomized study to assess the safety and efficacy of finerenone in patients with type 2 diabetes mellitus and a clinical diagnosis of diabetic nephropathy[J]. Am J Nephrol, 2014, 40(6): 572-581.

[10]王婉寧, 李佳, 馬福哲, 等. 血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑對糖尿病腎病大鼠腎小球內12-脂氧合酶活性及P鈣黏蛋白表達的影響[J]. 中華腎臟病雜志, 2013, 29(3): 210-215.

[11]Kowit Chaiciwamongkol, Yanyong Toomsan, Tansita Arnanteerakul, et al. Occurrence of fenestral diaphragms and knots in renal glomerular endothelia of diabetic mutant MafA-/-MafK+ mice as revealed in embedment-free transmission electron microscopy[J]. Microsc Res Tech, 2015, 78(3): 207-212.

[12]Yoon Hi Cho, Maria E Craig, Elizabeth A Davis, et al. Cardiac autonomic dysfunction is associated with high-risk ALB umin-to-creatinine ratio in young adolescents with type 1 diabetes in AdDIT (adolescent type 1 diabetes cardio-renal interventional trial)[J]. Diabetes care, 2015, 38(4): 676-681.

[13]劉建瓊, 朱小利, 原愛紅, 等. 來氟米特治療頑固性局灶節(jié)段性腎小球硬化腎病綜合征患者的研究[J]. 中華急診醫(yī)學雜志, 2013, 22(3): 310-313.

[14]Sandra Silva, Maria R Bronze, Maria E Figueira, et al. Impact of a 6-wk olive oil supplementation in he ALT hy adults on urinary proteomic biomarkers of coronary artery disease, chronic kidney disease, and diabetes (types 1 and 2): a randomized, parallel, controlled, double-blind study[J]. Am J Clin Nutr, 2015, 101(1): 44-54.

[15]徐莉娜. 來氟米特聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病效果觀察[J]. 中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥, 2016, 23(10): 14-15.

[16]李廣勝, 曾艷, 李秋月, 等. 來氟米特與霉酚酸酯對糖尿病腎病大鼠的療效比較[J]. 華中科技大學學報(醫(yī)學版), 2013,42(6): 647-650.

[17]王維平, 何萍, 姜璐, 等. 來氟米特聯(lián)合纈沙坦及胰激肽原酶治療糖尿病腎病的療效觀察[J]. 中國中西醫(yī)結合腎病雜志, 2014, 15(3): 236-238.

[18]Ligia Petrica, Adrian Vlad, Gheorghe Gluhovschi, et al. Glycated peptides are associated with the variability of endothelial dysfunction in the cerebral vessels and the kidney in type 2 diabetes mellitus patients: a cross-sectional study[J]. J Diabetes Complications, 2015, 29(2): 230-237.

[19]常保超, 陳衛(wèi)東, 張燕, 等. 來氟米特對糖尿病大鼠腎組織甘露糖結合凝集素表達的影響[J]. 第三軍醫(yī)大學學報, 2014, 36(13): 1402-1407.

[20]張荔群, 黃燕紅, 劉文平, 等. 來氟米特治療糖尿病腎病患者大量蛋白尿臨床療效觀察[J]. 疑難病雜志, 2013, 12(11): 879-880.

Clinical study on leflunomide combined with valsartan in the treatment of diabetic nephropathy proteinuria

WANGLi,ZHANGJia-gang,LIYu-ying.

DepartmentofEndocrinology,FifthPeople’sHospitalofQinghaiProvince,Xining810007,China

Objective To investigate the clinical efficacy of leflunomide combined with valsartan in the treatment of diabetic nephropathy (DN) proteinuria.Methods 142 selected DN patients treated in the hospital from July 2013 to July 2015 were divided into two groups by registration order: odd numbers were included into control group and even numbers into research group. The patients in control group (n=71) took valsartan, and those in research group(n=71) were given leflunomide combined with valsartan. All the patients were treated with 3 courses and given 6-month follow-up after courses. The 24-h urinary protein quantity, serum albumin (AlB), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6), changes of related indexes of liver and renal function in the two groups before and after treatment were compared. The clinical efficacy and safety of two groups were evaluated.Results As compared with pre-treatment, the 24-h urinary protein quantity, hs-CRP, and IL-6 levels in the two groups were significantly decreased after treatment, while AlB levels, and scores of physical health, mental health, physical activity, and social relations were significantly increased. The above-mentioned indexes in the research group were significantly better than those in the control group (P<0.05). Before and after treatment, there were no obvious changes in alanine transaminase, aspartate aminotransferase, blood urea nitrogen and serum creatinine levels between the two groups, and there were no obvious changes in the group before and after treatment (P>0.05). The total clinical effective rate in research group was 95.77% (68/71), significantly higher than 83.10% (59/71) of control group (P<0.05).Conclusions Leflunomide combined with valsartan for treating proteinuria in DN patients can significantly increase clinical efficacy, relieve clinical symptoms, promote patients' recovery, improve survival quality and have no significant influence on liver and renal function, which is a kind of safe and effective treatment method and worthy of further generalization and application.

Leflunomide; Valsartan; Diabetic nephropathy; Proteinuria

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.01.008

810007 西寧，青海省第五人民醫(yī)院內分泌科

2016-08-21

2016-11-15)