符維廣+李浩鵬

[摘要] 目的 觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）治療強直性脊柱炎（AS）的臨床療效。 方法 選取2013年1月～2015年12月陜西省核工業(yè)215醫(yī)院收治的AS患者80例，采用隨機數(shù)字法分為對照組和實驗組，每組各40例。對照組給予柳氮磺吡啶，實驗組在此基礎(chǔ)上皮下注射rhTNFR：Fc，療程3個月。觀察比較兩組臨床療效，記錄兩組患者治療前后AS病情活動指數(shù)（BASDAI）、BathAS功能指數(shù)（BASFI）、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時間等臨床癥狀指標。治療前后檢測兩組患者紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白水平（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平；同時測定Schober試驗、胸廓擴張度、頸部旋度和腰部側(cè)彎。觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 實驗組總有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者BASDAI、BASFI評分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關(guān)節(jié)腫脹度顯著縮?。≒ < 0.05），晨僵時間顯著縮短（P < 0.05），且實驗組治療后上述指標優(yōu)于對照組（P < 0.05）。兩組治療后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實驗組治療后上述指標水平顯著低于對照組（P < 0.05）。兩組患者治療后Schober試驗、胸廓擴張度、頸部旋度、腰部側(cè)彎均較治療前顯著升高，且實驗組治療后上述各項指標明顯優(yōu)于對照組（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 rhTNFR：Fc聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS效果好，能明顯促進臨床癥狀的改善，降低血清炎癥因子的表達水平，且安全性高，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；柳氮磺吡啶；強直性脊柱炎

[中圖分類號] R593.23 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（c）-0112-04

強直性脊柱炎（AS）屬于風濕病范疇，主要侵犯脊柱，引起脊柱強直和纖維化，造成彎腰、行走活動受限，并可不同程度地引起眼、肺、肌肉等的病變，以及全身自身免疫系統(tǒng)的紊亂[1]。AS的臨床治療目的主要在于減輕臨床癥狀，緩解炎性反應(yīng)[2-3]。目前，非甾體類抗炎藥和抗類風濕藥物對于高度活動的病例和中軸關(guān)節(jié)病變患者的療效欠佳，且長期服藥容易引發(fā)心、腎等的一系列不良反應(yīng)。多數(shù)學(xué)者認為柳氮磺吡啶的療效較好，可作為AS的基礎(chǔ)治療藥[4-5]。研究顯示，腫瘤壞死因子是AS發(fā)病中一種重要的促炎因子，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）能夠特異性地阻斷腫瘤壞死因子α與其受體之間的作用，從而有效緩解病情[6]。本研究探討rhTNFR：Fc聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2015年12月陜西省核工業(yè)215醫(yī)院收治的AS患者80例。采用隨機數(shù)字法分為對照組和實驗組，每組各40例。其中對照組中男29例，女11例，年齡23～64歲，平均（38.41±6.27）歲，病程2～25年，平均（9.21±3.29）年；實驗組中男31例，女9例，年齡22～57歲，平均（35.61±3.37）歲，病程3～23年，平均（9.48±3.26）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

納入標準：①入選患者均符合中華醫(yī)學(xué)會風濕病學(xué)分會《AS診斷及治療指南》[7]中關(guān)于AS的診斷標準；②AS病情活動指數(shù)（BASDAI）≥4分；③脊柱痛視覺模擬評分（VAS）≥4分。

排除標準：①病情嚴重，脊柱已完全強直；②嚴重心、腦、肝、腎功能不全者；③患有活動性肺結(jié)核、乙型病毒性肝炎等急慢性傳染病患者；④慢性腎臟病、糖尿病、消化性潰瘍和慢阻肺等慢性活動性疾??；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥既往磺胺類藥物過敏史。

1.2 治療方法

對照組給予柳氮磺吡啶（上海三維制藥，批號120810）用藥治療，每次1 g，每日2次，連續(xù)服用3個月。實驗組在此基礎(chǔ)上皮下注射rhTNFR：Fc（上海中信國健藥業(yè)有限公司，批號121015），注射前需先用1 mL注射用水溶解稀釋，每次25 mg，每周注射2次，連續(xù)使用3個月。

1.3 觀察指標

觀察比較兩組臨床療效，記錄兩組患者治療前后BASDAI、Bath AS功能指數(shù)（BASFI）、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時間等臨床癥狀指標。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測兩組患者紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白水平（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平。同時測定Schober試驗（分別測量患者直立和彎腰時背部正中線髂嵴水平向下5 cm和向上10 cm之間的距離，若增加少于4 cm說明腰椎活動度降低）、胸廓擴張度、頸部旋度和腰部側(cè)彎。觀察治療期間有無部皮疹伴瘙癢、呼吸道感染等不良反應(yīng)。

1.4 療效判定

臨床療效標準參照文獻[8]制訂。痊愈：脊柱痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀有所緩解，ESR、CRP達正常水平；顯效：脊柱痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀緩解50%及以上，ESR、CRP水平下降50%及以上；有效：脊柱痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀緩解不足50%；ESR、CRP水平下降不足50%；無效：以上臨床癥狀及實驗室指標均無明顯改善?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

實驗組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組臨床癥狀比較

兩組治療前臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組BASDAI、BASFI評分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關(guān)節(jié)腫脹度顯著縮?。≒ < 0.05），晨僵時間顯著縮短（P < 0.05），且實驗組治療后上述各項指標優(yōu)于對照組（P < 0.05）。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前兩組血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后各項炎癥因子水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實驗組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后活動度指標比較

兩組治療前活動度指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后各項活動度指標均較治療前顯著升高（P < 0.05），且實驗組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

實驗組有4例局部皮疹伴瘙癢，對照組有5例局部皮疹伴瘙癢、1例呼吸道感染，經(jīng)對癥治療后均緩解，不影響正常治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.0%比15.0%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

研究報道[9-11]，近年來，我國的AS的發(fā)病率逐年升高，其中青年男性為本病的高發(fā)人群。AS起病隱匿，病情進展緩慢，早期癥狀較輕，隨著病情的進展，脊柱由下而上部分或全部強直，嚴重影響患者的日常生活活動能力。AS的臨床治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥和抗風濕藥，其中糖皮質(zhì)激素對于合并外周關(guān)節(jié)癥狀的AS有著良好的療效，但容易引發(fā)骨質(zhì)疏松[12]；非甾體抗炎藥起效迅速，能明顯改善患者的預(yù)后，但胃腸道不良反應(yīng)較嚴重，降低了患者的服藥依從性[13-14]；抗風濕藥物同樣也有著良好的療效，但對肝腎的損害嚴重，不適用于長期用藥[15]。

rhTNFR：Fc是一種新型的TNF拮抗生物制劑，其能促進淋巴毒素α和可溶性膜型TNF受體結(jié)合，阻斷其與細胞表面TNF受體相結(jié)合，從而減輕TNF介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，是目前治療AS最有效的藥物[16-18]。柳氮磺吡啶是5-氨基水楊酸與磺胺吡啶的偶氮化合物，能夠影響血栓素合成酶、脂氧酶和合成通路，抑制肥大細胞的脫顆粒作用，從而達到抗炎、抗葉酸代謝以及免疫調(diào)節(jié)的作用[19-22]。柳氮磺吡啶療效好，但起效慢，與rhTNFR：Fc合用能夠增強療效，起到協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示，實驗組總有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者BASDAI、BASFI評分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關(guān)節(jié)腫脹度顯著縮?。≒ < 0.05），晨僵時間顯著縮短，Schober試驗、胸廓擴張度、頸部旋度、腰部側(cè)彎均較治療前顯著升高（P < 0.05），且實驗組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc聯(lián)用柳氮磺吡啶能明顯促進臨床癥狀的改善，提高預(yù)后，效果明顯優(yōu)于單用柳氮磺吡啶治療，二者聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)。兩組治療后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實驗組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc有助于降低血清炎癥因子的表達水平，從而緩解病情。本研究還顯示，實驗組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），提示rhTNFR：Fc聯(lián)用柳氮磺吡啶具有較高的耐受性和安全性。

綜上所述，rhTNFR：Fc聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS療效好，安全性高，有利于減輕患者痛苦，改善患者生存質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2016-11-01 本文編輯：蘇 暢）