北京市藥品審評中心(100061)馬書章 趙楊 王旖旎 焦立功
藥品注冊研制現場核查是藥品注冊的重要環(huán)節(jié),是藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證,對原始記錄進行審查,確認申報資料真實性、準確性和完整性的過程。GMP飛行檢查是對藥品生產企業(yè)跟蹤檢查的一種形式,其重點檢查對象是涉嫌違反藥品GMP或有不良行為記錄的藥品生產企業(yè)。近2年來,總局加大了GMP飛行檢查的頻次和對檢查結果的通報力度,飛行檢查已成為常態(tài)。因其具備保密性、突然性等特點,更易暴露出藥品生產企業(yè)存在的種種問題。雖然藥品注冊研制現場核查與飛行檢查的性質、特點不盡相同,但兩者對藥品生產過程、檢驗記錄、數據資料的基本要求有共通之處。
2017年5月11日國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關政策》(征求意見稿),其中要求“落實從研發(fā)到使用全過程檢查責任”,檢查過程中發(fā)現數據不真實、不完整、不可溯源的,應及時采取風險控制措施并依法規(guī)予以行政處罰;涉嫌犯罪的,移交公安機關,追究刑事責任。
本文通過對截至2017年5月份國家食藥監(jiān)總局通報的對藥品生產企業(yè)進行的飛行檢查案例進行客觀分析,梳理出與藥品注冊研制現場核查存在共性的問題,希望能為藥品注冊研制現場核查提供參考和借鑒。
1.1 批生產記錄不真實 在所統(tǒng)計的54例檢查通報中涉及批生產記錄不真實的共19例,主要問題集中在以下幾個方面:生產設備與生產規(guī)模不匹配;生產記錄中個別操作人員簽字時間節(jié)點與企業(yè)考勤表上登記的出勤時間不一致;部分煅制產品運行記錄與批生產記錄上詳細生產時間不一致;批記錄顯示的投料量總和超出反應罐的實際標示容積;操作人員的簽名字樣出現3種完全不同的筆跡,造假痕跡明顯;生產記錄,均非操作人員本人填寫;企業(yè)提供的財務發(fā)票顯示,相關藥材的購入量與藥材入庫量、生產投料量相差較大;穩(wěn)定性考察留樣數減去考察用量后剩余數跟實際數量不符。
對于藥品注冊申請而言,基于注冊申報要求而試制的樣品不能進行上市銷售,為降低成本,研制單位在樣品試制時壓縮批量,而在申報資料中又進行謊報。因此核查人員在對樣品試制進行核查時,需全面考慮原輔料采購量、采購發(fā)票時間、請驗時間、檢驗報告、出入庫記錄、批生產記錄涉及的人員、時間、設備等多個因素間能否相互印證并符合邏輯。
1.2 檢驗記錄不真實或檢驗數據可靠性存疑 在所統(tǒng)計的54例檢查通報中涉及檢驗記錄不真實或數據可靠性存疑的共28例。主要問題集中在以下幾個方面:企業(yè)不具備某些檢驗項目的檢測條件,且未見委托檢驗協(xié)議,而企業(yè)檢驗報告書顯示進行了全檢;檢驗記錄人員簽字時間早于其入職時間;檢驗報告書中檢驗人、復核人簽名涉嫌造假;在檢驗記錄中發(fā)現存在修改進樣時間現象;同一臺液相色譜儀上的連續(xù)兩次進樣時間的間隔短于每針進樣的運行時間;液相圖譜的打印時間早于進樣時間;日志瀏覽器中的多項原始數據未能找到相應的圖譜文件;存在修改系統(tǒng)時間、刪除數據等數據可靠性問題。
一直以來,藥品研發(fā)過程中,由于時間成本、經濟成本、人力成本等因素,數據完整性并未受到研發(fā)機構的重視,甚至有些數據被偽造、篡改或者選擇性使用。近年來,飛行檢查中實驗室管理的嚴重缺陷被越來越多發(fā)現,數據完整性問題也漸漸成為監(jiān)管焦點。
數據完整性不僅僅要求數據在形式上的完整,更要求數據的準確性和可靠性。表面上看,目前數據完整性對實施 GMP 的藥品生產企業(yè)影響最大,但實際上,其理念應貫穿于藥品從研發(fā)到生產的整個生命周期。
在藥品研制環(huán)節(jié),我國發(fā)布過相關要求,如藥品審評中心 2009 年 5月 25 日發(fā)布《藥品研究色譜數據工作站及色譜數據管理要求(一)》。
(未完待續(xù))