北京市藥品審評中心（100061）馬書章 趙楊 王旖旎 焦立功

藥品注冊研制現場核查是藥品注冊的重要環(huán)節(jié)，是藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、準確性和完整性的過程。GMP飛行檢查是對藥品生產企業(yè)跟蹤檢查的一種形式，其重點檢查對象是涉嫌違反藥品GMP或有不良行為記錄的藥品生產企業(yè)。近2年來，總局加大了GMP飛行檢查的頻次和對檢查結果的通報力度，飛行檢查已成為常態(tài)。因其具備保密性、突然性等特點，更易暴露出藥品生產企業(yè)存在的種種問題。雖然藥品注冊研制現場核查與飛行檢查的性質、特點不盡相同，但兩者對藥品生產過程、檢驗記錄、數據資料的基本要求有共通之處。

2017年5月11日國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關政策》（征求意見稿），其中要求“落實從研發(fā)到使用全過程檢查責任”，檢查過程中發(fā)現數據不真實、不完整、不可溯源的，應及時采取風險控制措施并依法規(guī)予以行政處罰；涉嫌犯罪的，移交公安機關，追究刑事責任。

本文通過對截至2017年5月份國家食藥監(jiān)總局通報的對藥品生產企業(yè)進行的飛行檢查案例進行客觀分析，梳理出與藥品注冊研制現場核查存在共性的問題，希望能為藥品注冊研制現場核查提供參考和借鑒。

1 真實性問題

1.1 批生產記錄不真實 在所統(tǒng)計的54例檢查通報中涉及批生產記錄不真實的共19例，主要問題集中在以下幾個方面：生產設備與生產規(guī)模不匹配；生產記錄中個別操作人員簽字時間節(jié)點與企業(yè)考勤表上登記的出勤時間不一致；部分煅制產品運行記錄與批生產記錄上詳細生產時間不一致；批記錄顯示的投料量總和超出反應罐的實際標示容積；操作人員的簽名字樣出現3種完全不同的筆跡，造假痕跡明顯；生產記錄，均非操作人員本人填寫；企業(yè)提供的財務發(fā)票顯示，相關藥材的購入量與藥材入庫量、生產投料量相差較大；穩(wěn)定性考察留樣數減去考察用量后剩余數跟實際數量不符。

對于藥品注冊申請而言，基于注冊申報要求而試制的樣品不能進行上市銷售，為降低成本，研制單位在樣品試制時壓縮批量，而在申報資料中又進行謊報。因此核查人員在對樣品試制進行核查時，需全面考慮原輔料采購量、采購發(fā)票時間、請驗時間、檢驗報告、出入庫記錄、批生產記錄涉及的人員、時間、設備等多個因素間能否相互印證并符合邏輯。

1.2 檢驗記錄不真實或檢驗數據可靠性存疑 在所統(tǒng)計的54例檢查通報中涉及檢驗記錄不真實或數據可靠性存疑的共28例。主要問題集中在以下幾個方面：企業(yè)不具備某些檢驗項目的檢測條件，且未見委托檢驗協(xié)議，而企業(yè)檢驗報告書顯示進行了全檢；檢驗記錄人員簽字時間早于其入職時間；檢驗報告書中檢驗人、復核人簽名涉嫌造假；在檢驗記錄中發(fā)現存在修改進樣時間現象；同一臺液相色譜儀上的連續(xù)兩次進樣時間的間隔短于每針進樣的運行時間；液相圖譜的打印時間早于進樣時間；日志瀏覽器中的多項原始數據未能找到相應的圖譜文件；存在修改系統(tǒng)時間、刪除數據等數據可靠性問題。

一直以來，藥品研發(fā)過程中，由于時間成本、經濟成本、人力成本等因素，數據完整性并未受到研發(fā)機構的重視，甚至有些數據被偽造、篡改或者選擇性使用。近年來，飛行檢查中實驗室管理的嚴重缺陷被越來越多發(fā)現，數據完整性問題也漸漸成為監(jiān)管焦點。

數據完整性不僅僅要求數據在形式上的完整，更要求數據的準確性和可靠性。表面上看，目前數據完整性對實施 GMP 的藥品生產企業(yè)影響最大，但實際上，其理念應貫穿于藥品從研發(fā)到生產的整個生命周期。

在藥品研制環(huán)節(jié)，我國發(fā)布過相關要求，如藥品審評中心 2009 年 5月 25 日發(fā)布《藥品研究色譜數據工作站及色譜數據管理要求（一）》。

（未完待續(xù)）