奉 強(qiáng), 韓 濤, 涂碧玉, 何 冰, 李仲輝, 張小玲*

(1.成都師范學(xué)院 a. 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院; b. 功能分子研究所，四川 成都 611130)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

合成E-10-羥基-2-癸烯酸的新方法

奉 強(qiáng)1a,1b, 韓 濤1a,1b, 涂碧玉1a, 何 冰1a,1b, 李仲輝1b, 張小玲1b*

(1.成都師范學(xué)院 a. 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院; b. 功能分子研究所，四川 成都 611130)

以1，8-辛二醇(1)為起始原料，經(jīng)4步反應(yīng)合成了(E)-10-羥基-2-癸烯酸，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。考察了乙酰氯、縛酸劑種類及其用量[r=n(1) ∶n(乙酰氯)∶n(縛酸劑)]對(duì)8-乙酰氧基-1-辛醇(2)收率的影響以及反應(yīng)溫度、三乙胺滴加溫度、低溫停留時(shí)間對(duì)8-乙酰氧基辛醛(3)收率的影響。結(jié)果表明：以三乙胺為縛酸劑，r=1.0 ∶1.1 ∶2.0時(shí)，2產(chǎn)率達(dá)78%；反應(yīng)溫度為-65 ℃、三乙胺滴加溫度低于-50 ℃、低溫反應(yīng)3 h， 3產(chǎn)率達(dá)97%。

1,8-辛二醇;E-10-羥基-2-癸烯酸; Swern 氧化; 合成

(E)-10-羥基-2-癸烯酸(5)，又名王漿酸，具有抗菌消炎、抑制病毒感染、預(yù)防老年病以及強(qiáng)壯機(jī)體等多種生理效應(yīng)[1-6]，在食品和醫(yī)藥工業(yè)中有著廣泛應(yīng)用。獲得5主要有兩個(gè)途徑：從天然蜂王漿中提取和化學(xué)合成。蜂王漿本身價(jià)值很高，其中5的含量?jī)H為1.4～2.0%，因此天然王漿酸極其昂貴，目前僅限于從衰敗的蜂王漿中提取，產(chǎn)量極其有限。鑒于其廣泛用途，研究人員一直在探索開發(fā)化學(xué)法合成5。

國(guó)內(nèi)外報(bào)道多種合成5的方法,按反應(yīng)類型主要分為以下幾種[7-13]： (1)格氏試劑合成法，本方法反應(yīng)劇烈，操作危險(xiǎn)，且縮醛氧化步驟使用三氧化鉻-硫酸體系，導(dǎo)致重金屬離子殘留和污染環(huán)境； (2)Knoevenagel縮合合成法，該方法避免了重金屬離子試劑的使用，但其保護(hù)步驟試劑昂貴，操作繁瑣，加之中間體純化困難，限制了該路線的廣泛應(yīng)用； (3)Wittig試劑成烯合成法，該方法反應(yīng)路線短、環(huán)境友好，但因工業(yè)上難大量提供起始原料，故限制了該路線在工業(yè)上的進(jìn)一步應(yīng)用； (4)溴化消去成烯合成法，該方法原料來源于蓖麻油高溫裂解，易于得到，具有潛在的工業(yè)化前景但蓖麻油裂解產(chǎn)物單一，不利于合成碳鏈改變的王漿酸衍生物和研究王漿酸衍生物的生物活性及構(gòu)效關(guān)系。

Scheme 1

本文以1，8-辛二醇(1)為原料，經(jīng)乙酰氯單乙?；?-乙酰氧基-1-辛醇(2)； 2經(jīng)草酰氯與二甲亞砜共氧化得8-乙酰氧基辛醛(3)； 3與磷?；宜崛阴シ磻?yīng)得10-乙酰氧基-2-癸烯酸乙酯(4)； 4經(jīng)堿性水解得5(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；ZQ4000/2695型高效液相色譜儀。

硅膠，青島海洋化工集團(tuán)公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下向三頸瓶中加入1 450 g(3.08 mol)，三乙胺850 g(6.2 mol)和二氯甲烷2.5 L，將混合液冷卻至0 ℃，攪拌下滴加乙酰氯240 mL(3.39 mol)，滴加過程中有大量不溶物生成，滴畢(<5 ℃)，升至室溫，反應(yīng)過夜(TLC監(jiān)測(cè))。將反應(yīng)液倒入2 L碎冰中并攪拌10 min，分液，水相用二氯甲烷(1.7 L)萃取兩次，合并萃取液,依次用水(2×2 L)和飽和食鹽水(1.5 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶后將剩余物轉(zhuǎn)至單口瓶中，減壓蒸餾，收集147～158 ℃(～200 Pa)餾分得無色油狀液體2 452 g，產(chǎn)率78%；1H NMRδ： 4.31(t,J=5.2 Hz, 1H), 3.99(t,J=6.7 Hz, 2H), 3.37(t,J=6.5 Hz, 2H), 1.99(s, 3H), 1.55(t,J=6.9 Hz, 2H), 1.40(t,J=6.7 Hz, 2H), 1.27(d,J=6.6 Hz, 8H);13C NMRδ： 170.84, 64.25, 61.16, 32.89, 29.30, 29.17, 28.58, 25.90, 25.82, 21.17; MSm/z: {[M+Na]+}211.13。

(2) 3的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下在三頸瓶中加入草酰氯132 g(1.04 mol)和二氯甲烷2 L，于-78 ℃緩慢滴加二甲亞砜156 g(2 mol)與0.2 L二氯甲烷混合溶液，滴畢(<-65 ℃)，保溫反應(yīng)1 h，緩慢滴加含2 150.4 g(0.8 mol)與0.2 L二氯甲烷混合溶液，加畢，反應(yīng)1 h；慢慢滴加三乙胺404 g(4 mol)和0.2 L二氯甲烷混合溶液，滴畢(<-50 ℃)，反應(yīng)3 h；自然升溫至室溫，反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液倒入碎冰(3.5 L)中，分出有機(jī)相，水相再用二氯甲烷2 L萃取。合并萃取液，依次用水(2×3 L)、飽和食鹽水(2 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得無色油狀液體3 144 g，產(chǎn)率97%(無需純化直接用于下步)；1H NMRδ： 9.77(t,J=1.8 Hz, 1H), 4.05(t,J=6.7 Hz, 2H), 2.43(t,J=7.3 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.63(q,J=6.6 Hz, 4H), 1.34(d,J=3.8 Hz, 6H);13C NMRδ：202.69, 171.19, 64.47, 43.83, 29.00, 28.96, 28.51, 25.70, 21.94, 20.99; MSm/z: {[M+Na]+}209.12。

(3) 4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 93 g(0.5 mol)，磷?；宜崛阴?12 g(0.5 mol)和乙醇0.5 L，緩慢滴加5 moL·L-1的碳酸鉀水溶液0.2 L，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測(cè))。旋蒸脫溶，殘余物溶于混合溶劑0.6 L[V(乙酸乙酯) ∶V(水)=1 ∶1]中，攪拌15 min，分液，水相用乙酸乙酯(2×0.2 L)萃取，合并萃取液，依次用水(2×0.2 L)和飽和食鹽水(0.2 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶得油狀液體4 122 g,產(chǎn)率95%(無需純化直接用于下步)；1H NMRδ： 6.96(dt,J=15.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 5.81(dt,J=15.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.18(q,J=7.2 Hz, 2H), 4.05(t,J=6.7 Hz, 2H), 2.20(qd,J=7.1 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 1.69～1.57(m, 2H), 1.46(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.38～1.31(m, 6H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ： 171.05, 166.60, 149.12, 121.27, 64.42, 60.02, 32.04, 28.92, 28.91, 28.49, 27.85, 25.73, 20.88, 14.20; MSm/z: {[M+Na]+}279.16。

(4) 5的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入4 100 g(0.39 mol)和乙醇0.4 L，緩慢滴加3 mol·L-1的飽和氫氧化鉀溶液0.3 L，于40 ℃反應(yīng)3 h(TLC監(jiān)測(cè))。反應(yīng)液經(jīng)旋蒸除溶后，殘余物用冰冷鹽酸[V(濃鹽酸)∶V(水)=1 ∶1]調(diào)至pH=3(有大量白色固體物析出)，用乙酸乙酯(2×0.4 L)萃取，合并萃取液，依次用水(2×0.4 L)和飽和食鹽水(0.3 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶得白色固體71 g，用無水乙醇低溫重結(jié)晶得白色晶體5 53.7 g,產(chǎn)率74%；1H NMRδ：7.06(dt,J=15.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 6.23(br s, 1H), 5.82(dd,J=15.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 3.65(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.23(qd,J=7.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 1.57(q,J=6.8 Hz， 2H), 1.46(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.38～1.30(m, 6H);13C NMRδ: 171.48, 152.04, 120.74, 62.90, 32.56, 32.25, 29.12, 29.05, 27.79, 25.59。

2 結(jié)果與討論

2.1 2的合成條件優(yōu)化

(1) 縛酸劑

1 10 mmol, 以r=n(1) ∶n(乙酰氯)∶n(縛酸劑)=1.0 ∶1.1 ∶2.0，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，研究了縛酸劑的種類對(duì)2收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 縛酸劑對(duì)2收率的影響

*收率比為單乙?；a(chǎn)物與雙乙?；a(chǎn)物收率比值。

由表1可知， 以乙酰氯為?；噭瑖L試常用堿為縛酸劑。由于無機(jī)堿在該反應(yīng)體系中溶解性差，縛酸效果不理想，導(dǎo)致乙?；章势停脝我阴；a(chǎn)物2均低于40%；換用有機(jī)堿作縛酸劑，能大大提高2的收率。在選用的有機(jī)堿中，三乙胺的綜合作用效果優(yōu)于有機(jī)堿吡啶和二異丙基乙基胺，故本實(shí)驗(yàn)縛酸劑選用三乙胺。

(2)r

1 10 mmol, 以三乙胺為縛酸劑20 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，研究了r對(duì)2收率的影響，結(jié)果見表2。

由表2可知，雙乙?；a(chǎn)物伴隨著單乙酰化產(chǎn)物同時(shí)生成，難以控制條件定向生成單乙?；a(chǎn)物2。隨著乙酰氯的增加，2的產(chǎn)率會(huì)快速達(dá)到一個(gè)峰值(79%)后呈下降趨勢(shì)，同時(shí)雙乙?；a(chǎn)物一直處于增加趨勢(shì)。綜合經(jīng)濟(jì)因素和操作可行性，選擇r=1.0 ∶1.1 ∶2.0作為放量反應(yīng)時(shí)的投量比，此時(shí)雙乙酰化產(chǎn)物相對(duì)較少(11%)，單乙?；a(chǎn)物2收率較高(78%)。

表2 r對(duì)2收率的影響

*單乙?；a(chǎn)物與雙乙?；a(chǎn)物收率之比，其余反應(yīng)條件同表1。

2.2 3的合成條件優(yōu)化

(1) 反應(yīng)溫度

在3的合成中，以往多用重金屬化合物作氧化劑，這勢(shì)必造成重金屬殘留污染并最終帶入產(chǎn)物5中。本文選用Swern氧化試劑氧化2，雖然避免了重金屬離子污染，但Swern氧化反應(yīng)對(duì)溫度極其敏感，溫度的細(xì)微變化都可能導(dǎo)致反應(yīng)不穩(wěn)定。本文以2 10 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2)，系統(tǒng)考察了反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響，結(jié)果見表3。正如草酰氯與二甲亞砜反應(yīng)生成氯硫鹽在較高溫度下(>-50 ℃)不穩(wěn)定[14]，分解產(chǎn)生副產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)中明顯觀察到收率突變的溫度區(qū)域。當(dāng)溫度高于-50 ℃時(shí)，反應(yīng)給出較低收率，而當(dāng)溫度低于-60 ℃，反應(yīng)給出優(yōu)異收率。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響*

*2 10 mmol,試劑用量比例及其余條件同1.2(2)。

(2) 三乙胺滴加溫度

在Swern氧化反應(yīng)中，三乙胺參與的縛酸作用和奪氫作用，都會(huì)放出熱量導(dǎo)致反應(yīng)體系溫度升高，本文詳細(xì)考察了三乙胺滴加溫度效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)收率的影響。以2 10 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 三乙胺滴加溫度對(duì)3收率的影響*

*2 10 mmol,其余條件同1.2(2)。

隨著三乙胺的加入，體系溫度升高很快，實(shí)驗(yàn)中溫度最高升至30 ℃，溫度遠(yuǎn)高于氯硫鹽分解溫度，此時(shí)反應(yīng)幾乎沒有生成3。調(diào)節(jié)冷卻效率和三乙胺滴加速度，實(shí)驗(yàn)控溫考察了-30～-65 ℃反應(yīng)情況。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溫度高于-50 ℃時(shí)，3收率急速降低，溫度低于-50 ℃時(shí)，3收率趨于平穩(wěn)且有較高收率。故最佳三乙胺滴加溫度為低于-50 ℃。

(3) 停留時(shí)間(三乙胺滴加完畢后體系在低溫下反應(yīng)時(shí)間)

以2 10 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2)，研究了停留時(shí)間對(duì)3收率的影響，結(jié)果見表5。實(shí)驗(yàn)顯示三乙胺滴加完畢后體系在低溫條件下保持反應(yīng)3 h后再自然升溫，對(duì)3的收率和純度提高很大。保溫反應(yīng)時(shí)間太短，體系雜質(zhì)明顯增多，純度和收率都降低。體系保溫到3 h，同時(shí)保溫反應(yīng)后不撤除低溫浴，讓空氣自然升溫反應(yīng)體系并攪拌過夜，3的收率最高達(dá)到97%。故最佳停留時(shí)間為低溫條件下保持反應(yīng)3 h。

表5 停留時(shí)間對(duì)3收率的影響*

*2 10 mmol,其余條件同1.2(2)。

綜上所述，合成3的最佳反應(yīng)條件為：二氯甲烷為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2 10 mmol,反應(yīng)溫度<-65 ℃，三乙胺滴加溫度<-50 ℃，停留時(shí)間3 h,收率為97%。

3 結(jié)論

以1，8-辛二醇(1)為原料，經(jīng)四步反應(yīng)制得5，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。研究了縛酸劑，r對(duì)2收率的影響；研究了反應(yīng)溫度，三乙胺滴加溫度和反應(yīng)停留時(shí)間對(duì)3收率的影響。

本路線合成(E)-10-羥基-2-癸烯酸步驟較短、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，四步反應(yīng)總收率高達(dá)53.2%，路線綠色環(huán)保，產(chǎn)品無重金屬離子殘留、品質(zhì)好等優(yōu)點(diǎn)，該合成路線具有一定工業(yè)開發(fā)價(jià)值，且該方法便于合成碳鏈改變的王漿酸衍生物，從而研究王漿酸衍生物的生物活性。

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Novel Synthesis ofE-10-Hydroxy-2-decanoic Acid

FENG Qiang1a,1b, HAN Tao1a,1b, TU Bi-yu1a, HE Bing1a,1b, LI Zhong-hui1b, ZHANG Xiao-ling1b*

(a. College of Chemistry and Life Science; b. Institute of Functional Molecular, 1. Chengdu Normal University, Chengdu 611130, China)

(E)-10-hydroxy-2-decenoic acid was synthesized by a four-step reaction using 1,8-octanediol(1) as starting material. The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and MS. Effects of acetyl chloride， acid acceptors and its amount [r=n(1) ∶n(acetyl chloride)∶n(acid acceptors)] on 8-acetoxy-1-octanol(2), reaction temperature, adding triethylamine temperature and retention time at low temperature on 8-acetyl aldehyde(3) were investigated. The results showed that using triethylamine as acid acceptor andr=1.0 ∶1.1 ∶2.0, the yield of 2 was 78%.Reacting at -65 ℃, dropping triethylamine below -50 ℃, and reaction at -50 ℃ for 3 h, the yield of 3 was up to 97%.

octane-1,8-diol;E-10-hydroxy-2-decanoic acid; swern oxidation; synthesis

2016-08-09；

2016-12-30

四川省科技廳科技支撐計(jì)劃(2012FZ0129)； 成都師范學(xué)院項(xiàng)目(CSYXM12-01)

奉強(qiáng)(1974-)，男，漢族，四川內(nèi)江人，講師，主要從事藥物合成的研究。

張小玲，教授， E-mail: zhang2002xl@163.com

O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16202