崔潔媛 張宏文

一、概述

腎單位腎癆(nephronophthisis，NPHP)是一種主要累及腎小管-間質(zhì)的常染色隱性遺傳的囊性腎疾病。病名來源于希臘語，意思是“正在消失的腎單位(disintegration of nephrons)”，指隨著腎疾病的進(jìn)展腎體積越來越小[1]。NPHP相對(duì)罕見，發(fā)病率明確，全球?yàn)?∶900 000～1∶50 000，具體加拿大約1∶50 000，芬蘭約1∶61 800，美國約1∶1 000 000，而我國尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。因?yàn)镹PHP診斷相對(duì)困難，實(shí)際發(fā)病率可能更高，如在兒童終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)人群中，美國NPHP占5%，英國占6.5%[1-2]。

NPHP臨床特征主要為多尿、多飲、繼發(fā)性遺尿癥和貧血。臨床上，根據(jù)ESRD發(fā)生的年齡NPHP可分為三型。青少年型(1型)最為常見，特征為ESRD平均年齡13歲[3]，臨床癥狀出現(xiàn)年齡可早至6歲。嬰兒型(2型)最為罕見，ESRD發(fā)生于4歲之前[4]。成人型(3型)ESRD平均年齡19歲[5]。在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)早期，NPHP的癥狀很輕微，超聲腎正?；蝻@示非特異性改變?nèi)缁匾粜栽黾樱M(jìn)展至ESRD時(shí)可有嚴(yán)重貧血、生長遲緩和高血壓，超聲腎變小、腎回聲增強(qiáng)，伴隨皮-髓質(zhì)囊性改變和皮髓分界[6]。NPHP的腎病理沒有特異性，主要為小管間質(zhì)改變包括小管萎縮、小管基底膜增厚或變薄、間質(zhì)纖維化和炎性改變。與其他類型不同，嬰兒型NPHP超聲顯示腎增大，組織病理顯示NPHP(間質(zhì)纖維化和小管萎縮)和多囊性腎疾病(廣泛囊腫形成、腎增大)的重疊特點(diǎn)。國內(nèi)有學(xué)者研究顯示，中國嬰兒型NPHP病因可能以NPHP3最為常見[4]。NPHP的臨床表現(xiàn)為無特異性，其他腎疾病如原發(fā)性高草酸尿癥也可以有相同的癥狀。

NPHP的診斷依賴于腎活檢或基因檢測(cè)。如果發(fā)現(xiàn)NPHP相關(guān)致病基因的復(fù)合雜合突變或純合突變時(shí)，可以明確診斷。然而，不幸的是已知的相關(guān)基因突變分析，僅約1/3結(jié)果為陽性，而另2/3患者結(jié)果為陰性，提示可能存在其他未知的致病基因[7-9]。已知在所有NPHP相關(guān)基因突變所致的NPHP患者中，以NPHP1的純合缺失突變最為常見，約占20%[10-11]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，所有NPHP系列基因的蛋白產(chǎn)物都表達(dá)于哺乳動(dòng)物大多數(shù)細(xì)胞的初級(jí)纖毛，這可以解釋其基因的多效性。因此如果NPHP同時(shí)合并腎外受累表現(xiàn)，占10%～15%，稱之為NPHP相關(guān)的纖毛病(NPHP-related ciliopathies，NPHP-RC)。常見的腎外表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜退行性變(retinal degeneration)、肝膽疾病(hepatobiliary disease)、小腦蚓部發(fā)育不全(cerebellar vermis hypoplasia)、偏側(cè)性缺陷(laterality defects)、智能障礙(intellectual disability)和肋骨、指/趾骨和長骨短小畸形(shortening of ribs, phalanges and long bones)。這些腎外表現(xiàn)多見于一系列綜合征，包括如Senior-L?ken綜合征、Joubert綜合征、Bardet-Biedl綜合征和Jeune綜合征等[11]，見表1。近年來，又有學(xué)者提出腎臟纖毛病(renal ciliopathies)的術(shù)語[12]，指以腎單位腎癆、囊性腎病(cystic kidneys)或腎囊性發(fā)育不良(renal cystic dysplasia)為特征的人類遺傳病。除了上述相關(guān)綜合征以外，包括常染色體顯性遺傳性多囊腎、常染色體隱性遺傳性多囊腎、結(jié)節(jié)性硬化癥、Lowe綜合征等多種疾病均屬此類[10]。

二、相關(guān)致病基因

NPHP是一組遺傳異質(zhì)性疾病，自從1997年NPHP1基因發(fā)現(xiàn)以來，目前已經(jīng)有20個(gè)NPHP相關(guān)基因被鑒定、明確，分別命名為NPHP1～18，以及NPHP1L和NPHP2L，其編碼蛋白被稱為Nephrocystins[2, 11, 13]。除此之外，目前已知還有其他約30個(gè)致病基因和腎纖毛病相關(guān)，見表2。這些基因的編碼蛋白Nephrocystins均表達(dá)于多種組織的初級(jí)纖毛，分享共同的蛋白組件，干涉、調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路，而這些信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)于多種不同器官系統(tǒng)的發(fā)育、維持有重要的作用[10, 14]。

表1 NPHP相關(guān)腎外表現(xiàn)和綜合征

表2 NPHP-RC相關(guān)致病基因和腎臟表型

ATD:asphyxiating thoracic dystrophy; BBS:Bardet-Biedl syndrome; CED:cranioectodermal dysplasia; COACH:cerebellar vermis hypo/aplasia,oligophrenia,ataxia,coloboma and hepatic fibrosis; JBTS:Joubert syndrome; LCA:Leber congenital amaurosis; MKS:Meckel-Gruber syndrome; MZSDS:Mainzer-Saldino syndrome; NPHP:nephronophthisis; SLSN:Senior-L?ken syndrome.

三、臨床表現(xiàn)、診斷和治療

NPHP無論起病年齡、病程進(jìn)展及臨床癥狀均無特異性[15]。常見的臨床表現(xiàn)可有低出生體重、多飲、多尿、煩渴、生長發(fā)育遲緩、代謝性酸中毒、貧血、腎功能衰竭。尿常規(guī)檢查多有尿比重下降，可伴有鏡下血尿和蛋白尿，蛋白尿多為少量小分子蛋白尿，但亦可表現(xiàn)為腎病水平白蛋白尿。影像學(xué)腎回聲多增強(qiáng)，體積多小但也可大小不一，多有囊腫形成但也或有或無，多伴有肝功能異常和回聲[6]。NPHP的腎病理主要為腎小管、間質(zhì)受累，表現(xiàn)為三聯(lián)征，腎小管囊性變和萎縮、腎小管基底膜完整性破壞(表現(xiàn)為不規(guī)則增厚或變薄)、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤和纖維化；但同時(shí)也可以有腎小球受累表現(xiàn)如腎小球基底膜破壞(節(jié)段皺縮)，伴或不伴局灶節(jié)段或球性腎小球硬化[16]。

NPHP的臨床診斷，需要詳細(xì)的家族史和檢查，包括尋找相關(guān)的腎外表現(xiàn)如眼球運(yùn)動(dòng)異常、視網(wǎng)膜病變、共濟(jì)失調(diào)、多指/趾畸形和心臟畸形等證據(jù)。詳細(xì)的家族史一方面有助于診斷，另一方面可提示家族中哪些成員需要進(jìn)一步檢查。適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)檢查包括肝、腎功能，尿濃縮能力，肝、腎超聲，必要時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像，眼科相關(guān)檢查。臨床遺傳咨詢完成以后，采集血樣送遺傳中心進(jìn)行相關(guān)基因突變分析。凡是臨床表現(xiàn)包括腎在內(nèi)的多臟器受累特別是肝、腎聯(lián)合受累，有腎小管受累證據(jù)，如低比重尿、小分子蛋白尿，腎臟體積偏大或正常，有或無腎囊性病變，均應(yīng)考慮NPHP的可能，需行相關(guān)致病基因突變分析，以證實(shí)或除外診斷。另外，目前已知NPHP是兒童和青少年不明原因腎衰竭最常見的原因之一，而其臨床表現(xiàn)無特異性，因此凡是兒童和青少年不明原因腎衰竭均應(yīng)除外NPHP的可能[1]。因?yàn)镹PHP臨床缺乏特異性、基因型和臨床型無明確對(duì)應(yīng)關(guān)系，兼之其相關(guān)致病基因眾多、無明確熱點(diǎn)基因和熱點(diǎn)突變，因此凡是懷疑NPHP者應(yīng)該常規(guī)行囊性腎疾病相關(guān)基因二代測(cè)序突變分析，以盡快明確診斷。

目前，尚沒有針對(duì)NPHP和NPHP-RC的有效治療手段，常規(guī)治療措施包括保肝、營養(yǎng)、支持、對(duì)癥，腎衰竭者需替代治療，因其臨床多同時(shí)累及肝、腎，最終多需肝、腎聯(lián)合移植，總體預(yù)后較差[17]。如果進(jìn)入CKD/ESRD階段，需要定期復(fù)診進(jìn)行管理。有腎外表現(xiàn)的患兒，需要在相關(guān)?？漆t(yī)療中心進(jìn)行治療。臨床醫(yī)師應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注腎替代治療申請(qǐng)程序的最佳時(shí)機(jī)，以便當(dāng)有機(jī)會(huì)時(shí)能盡早進(jìn)行腎移植。隨著對(duì)NPHP發(fā)病機(jī)制的逐漸了解，其治療的前景是光明或有希望的。近些年，多種藥物包括血管加壓素受體拮抗劑(vasopressin receptor antagonists)、雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitors)、雷公藤內(nèi)酯(triptolide)和細(xì)胞周期蛋白B激酶抑制劑(cyclin-dependent kinase inhibitor)已經(jīng)被證實(shí)能有效減少或縮小NPHP和ADPKD動(dòng)物模型中的腎囊腫。有些藥物正在或已經(jīng)被用于成人患者的臨床試驗(yàn)[18-19]。此外，更多的可能有潛在治療作用的藥物正在用于斑馬魚(zebrash)纖毛病模型的篩選試驗(yàn)[20]。一旦進(jìn)入ESRD，腎纖毛病患者需依賴于侵襲性治療例如血液透析或腎移植策略，這將明顯影響患者本人和家屬的生活質(zhì)量。可喜的是，隨著當(dāng)前新一代測(cè)序(Next-generation sequencing)技術(shù)的進(jìn)步，更多的NPHP相關(guān)致病基因被鑒定，這為尋求新的個(gè)體化治療措施打開了一扇窗戶，隨著發(fā)病機(jī)制的深入了解，靶向治療藥物的篩查成為可能[21]。

總之，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步特別是分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的NPHP-RC相關(guān)致病基因被認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)，臨床上NPHP-RC也越來越受到重視，已成為兒童和青少年遺傳因素所致腎衰竭最常見的原因之一，相信不久的將來，基于不同基因指導(dǎo)的NPHP-RC臨床診斷、分型和靶向治療將成為可能。

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