金偉敏，黃雨茅，楊秀錄，金國信

（1.瑞安市人民醫(yī)院 兒科，浙江 溫州 325200；2.瑞安市婦幼保健院 B超室，浙江 溫州 325200）

哌甲酯聯(lián)合ω-3多不飽和脂肪酸治療注意缺陷多動障礙的臨床效果

金偉敏1，黃雨茅1，楊秀錄2，金國信1

（1.瑞安市人民醫(yī)院 兒科，浙江 溫州 325200；2.瑞安市婦幼保健院 B超室，浙江 溫州 325200）

目的:探討哌甲酯聯(lián)合ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA）治療注意缺陷多動障礙（ADHD）的效果。方法:以符合條件的50例ADHD患兒為研究對象，隨機分為2組（A組和B組）。采用二階段交叉設(shè)計試驗，第一階段（試驗前3個月）A組患者為干預(yù)組（哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA），B組為對照組（哌甲酯聯(lián)合安慰劑）；第二階段（試驗后3個月）A組為對照組，B組為干預(yù)組。于每個階段開始、結(jié)束時應(yīng)用SNAP-IV父母等級評定量表評估治療效果并記錄不良反應(yīng)事件。結(jié)果:2組接受哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA干預(yù)后，均表現(xiàn)為注意缺陷評分、多動/沖動評分顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而對立違抗評分與對照組比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。二階段交叉設(shè)計的方差分析顯示，哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA和哌甲酯聯(lián)合安慰劑對注意缺陷評分、多動/沖動評分的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2個階段中，干預(yù)組和對照組的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論:ω-3PUFA是可用于輔助治療ADHD的有效、安全的方法。

ω-3多不飽和脂肪酸；哌甲酯；注意缺陷多動障礙

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是兒童期常見的心理行為障礙之一，核心癥狀包括注意缺陷、多動和沖動三大主征，對患兒社會、情感以及認(rèn)知功能等都有很大的負(fù)面影響[1]。國內(nèi)報道ADHD患病率為4.31%～5.83%[2]。目前，ADHD首選的治療藥物是哌甲酯，然而僅有65%～75%的患兒有效[3]。迄今為止，國內(nèi)外已有大量研究表明，ADHD與ω-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）關(guān)系密切[4-6]。ω-3PUFA目前在臨床上主要用于降脂、抗凝、免疫營養(yǎng)支持和抗炎等[7]，其主要成員有二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）。國外有學(xué)者建議應(yīng)用ω-3PUFA作為ADHD的治療手段之一[4，8-9]。目前有關(guān)ω-3PUFA聯(lián)合哌甲酯治療ADHD的研究較少，因此，本研究探討ω-3PUFA聯(lián)合應(yīng)用哌甲酯對ADHD的治療效果，為提高ADHD療效、建立新的干預(yù)策略提供一定的研究支持。

1 對象和方法

1.1 研究對象 以2014年9月1日-2015年2月28日間在我院兒科診治的連續(xù)的50例患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》（DSM-IV）診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥6歲，可接受哌甲酯治療；②為初診患者，未接受過精神藥物治療，未補充ω-3PUFA；③經(jīng)韋氏兒童智力量表測試，智商＞80分。排除標(biāo)準(zhǔn):神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、癲癇、精神病、廣泛性發(fā)育障礙、繼發(fā)的注意缺陷多動癥狀以及對魚或魚產(chǎn)品過敏者。其中男36例，女14例。年齡6～12歲，平均（8.8± 2.1）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意。

1.2 方法 本研究是一項具有安慰劑對照的隨機、雙盲、交叉試驗。在納入研究后完成以下檢測:

1.2.1 基線測量:①一般資料和最近3個月海魚消費:主要包括性別、年齡、ADHD臨床亞型、智商、病程，每月海魚消費（主要是指富含ω-3PUFA的深海冷水魚）次數(shù)。②病情評價:應(yīng)用SNAP-IV父母等級評定量表完成。該量表由26個條目組成，每條目按0～3四級評分（完全不=0，不太像=1，有些像=2，非常像=3），得分越高，提示癥狀越嚴(yán)重。該量表條目與DSM-IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)相一致，且進行等級量化，是目前國際上通用的ADHD診斷及療效評價量表，有較好的信度、效度[10]。此時測量時間記為T1。

1.2.2 第一階段試驗:基線測量后將研究對象應(yīng)用隨機數(shù)字表隨機分為A組（25例）和B組（25例），A組口服哌甲酯和ω-3PUFA（深海魚油膠囊），B組口服哌甲酯和安慰劑（大豆油），2組的劑型完全相同。ω-3PUFA和安慰劑均每日3次，每次2粒。深海魚油膠囊和大豆油膠囊均由廣東仙樂制藥有限公司生產(chǎn)，經(jīng)廣州市質(zhì)量監(jiān)督局監(jiān)測站檢測符合本研究設(shè)計的干預(yù)劑量。2組均同時服用鹽酸哌甲酯緩釋片，晨起飯后口服，每日1片，可根據(jù)療效逐漸增加到2片。在第3個月末再次行SNAP IV評分，此時測量時間記為T2。

1.2.3 第二階段試驗:第一階段試驗結(jié)束后2組分別停用ω-3PUFA和安慰劑，繼續(xù)應(yīng)用哌甲酯治療，經(jīng)1個月的藥物洗脫后行SNAP-IV評分，此時測量時間記為T3。再將A、B組的處理措施交叉，即A組口服哌甲酯和安慰劑，B組口服哌甲酯和ω-3PUFA，3個月后完成SNAP-IV評分，此時測量時間記為T4。

1.2.4 安全性評估:研究期間需進行必要的輔助檢查如血液學(xué)、血生化、尿常規(guī)、心電圖等，隨訪記錄生命體征、對睡眠狀況和食欲的影響、抽動狀況等。記錄研究期間患兒出現(xiàn)的不良事件，主要包括因不能耐受藥物治療退出研究、食欲下降、睡眠障礙、惡心、腹痛、腹瀉、過敏和心動過速等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量用±s或中位數(shù)（全距）表示，分類資料用絕對數(shù)（%）表示；應(yīng)用二階段交叉設(shè)計的方差分析明確不同處理措施（哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA和哌甲酯聯(lián)合安慰劑）對療效指標(biāo)的影響，應(yīng)用重復(fù)測量的方差分析比較不同時間點的各指標(biāo)水平；兩獨立樣本之間的比較采用t檢驗或秩和檢驗或χ2檢驗，所有的檢驗均為雙側(cè)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基線特點 2組之間的基本情況、海魚消費情況、初始注意力缺陷評分、多動/沖動評分和對立違抗評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 試驗過程及不良反應(yīng) 第一階段無失訪者，A組（干預(yù)組）1例出現(xiàn)過敏而退出研究，其他不良事件13例次（9例），B組（對照組）1例出現(xiàn)心動過速而退出研究，其他不良事件11例次（8例），2組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.085，P=0.771）；在第二階段試驗開始時，2組各有24例。第二階段A組（對照組）有2例退出研究（1例認(rèn)為已不需要治療，1例選擇其他治療方法），有不良事件11例次（8例），B組（干預(yù)組）除了1例因心動過速退出研究外，還有不良事件12例次（11例），2組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.371，P=0.242）。

表1 2組患者的基線特點比較

2.3 2組患者在2個階段的各指標(biāo)改變 第一階段干預(yù)后，2組的各指標(biāo)均較干預(yù)前顯著降低，其中A組（干預(yù)組）干預(yù)后的注意力缺陷評分、多動/沖動評分較B組（對照組）降低，而對立違抗評分與B組無顯著性差異，見表2；第二階段干預(yù)前，2組的注意力缺陷評分、多動/沖動評分、對立違抗評分無顯著差異，干預(yù)后2組的各指標(biāo)均較干預(yù)前顯著降低，B組（干預(yù)組）的注意力缺陷評分、多動/沖動評分較A組（對照組）降低，而對立違抗評分與A組無顯著性差異，見表3。

2.4 二階段交叉設(shè)計的方差分析 方差分析顯示，哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA和哌甲酯聯(lián)合安慰劑對注意力缺陷評分、多動/沖動評分的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表2 第一階段2組患者的指標(biāo)變化（±s）

表2 第一階段2組患者的指標(biāo)變化（±s）

與本組干預(yù)前（T1）比:aP＜0.05；與B組干預(yù)后（T2）比:bP＜0.05

變量A組（干預(yù)組，n=24）B組（對照組，n=24）T1T2T1T2注意力缺陷評分1.80±0.351.44±0.30ab1.76±0.371.60±0.32a多動/沖動評分1.56±0.321.28±0.29ab1.64±0.351.44±0.28a對立違抗評分1.36±0.421.20±0.32a1.30±0.441.12±0.30a

表3 第二階段2組患者的指標(biāo)變化（±s）

表3 第二階段2組患者的指標(biāo)變化（±s）

與本組干預(yù)前（T3）比:aP＜0.05；與B組干預(yù)后（T4）比:bP＜0.05

變量A組（對照組，n=22）B組（干預(yù)組，n=23）T3T4T3T4注意力缺陷評分1.38±0.371.18±0.29ab1.46±0.391.04±0.25a多動/沖動評分1.17±0.241.05±0.25ab1.25±0.270.91±0.23a對立違抗評分1.13±0.340.95±0.25a1.08±0.300.96±0.25a

3 討論

行為問題是ADHD患兒的核心問題。 已有研究[11-12]表明，ω-3PUFA對ADHD患兒的認(rèn)知功能有改善作用。然而，在健康人群中的研究發(fā)現(xiàn)，EPA/DHA補充劑可改善工作記憶功能，并無特異性[13]。因此，本研究并未探討ω-3PUFA對ADHD患兒認(rèn)知功能、社會功能等方面的影響，僅利用SNAP-IV父母等級評定量表針對其最核心的行為問題進行了初步探討。SNAPIV父母等級評定量表是一個廣泛應(yīng)用的評價ADHD患兒行為問題的量表，能夠較為全面、準(zhǔn)確、客觀地反映受試兒童行為問題，有較好的信度、效度。因此，相對于對認(rèn)知功能的研究，本研究能更好地反映ω-3PUFA對ADHD的治療效果。

表4 交叉設(shè)計的方差分析

本研究發(fā)現(xiàn)，哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA較單純應(yīng)用哌甲酯能更好地改善ADHD患兒的核心癥狀。前期有相似的研究結(jié)果:一項隨機對照研究通過給予試驗組ADHD患兒補充多不飽和脂肪酸（ω-3/ω-6脂肪酸），發(fā)現(xiàn)其臨床綜合印象量表的評分同對照組相比得到顯著改善[14]；GILLIES等[15]研究認(rèn)為聯(lián)合ω-3/ ω-6多不飽和脂肪酸，而非單獨補充ω-3PFUA更易引起癥狀改善；MILTE等[16]觀察到，補充DHA而非EPA與更好的認(rèn)知和行為改善有關(guān)。雖然已有多項研究表明，ADHD的發(fā)病機制與PUFA密切相關(guān)[6，17]，但PFUA改善ADHD患兒癥狀的確切機制并不完全清楚。已有研究從營養(yǎng)的角度揭示了PUFA與ADHD的相關(guān)性[18]。PUFA作為一種重要的神經(jīng)元細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)，能增加細(xì)胞膜的流動性，維持細(xì)胞膜的完整性，改善膜結(jié)合蛋白功能如催化功能和轉(zhuǎn)運功能[19]，這可能是PUFA改善ADHD患兒癥狀的部分原因。另外，PUFA對神經(jīng)遞質(zhì)的影響也可能是其改善ADHD癥狀的機制之一。PUFA在一定程度上影響著多巴胺的神經(jīng)傳遞。動物實驗證明在老鼠飲食中減少長鏈PUFA攝入降低了腦中多巴胺神經(jīng)傳遞的水平，并導(dǎo)致活動增多[20]；此外，前額葉的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)主要在妊娠晚期發(fā)育成熟，在妊娠晚期缺乏DHA的早產(chǎn)兒，多巴胺遞質(zhì)減少或多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能低下，會出現(xiàn)注意力缺陷[21]。總之，PUFA對ADHD患兒癥狀的改善作用可能與其神經(jīng)營養(yǎng)作用和影響信號傳導(dǎo)有關(guān)，需要更深入的研究進一步證實。

本研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFA并非對ADHD患兒所有癥狀均有效，2組之間對立違抗評分并未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，可能原因之一是ω-3PUFA對患兒對立違抗問題確無明顯改善作用，也可能是ω-3PUFA對改善行為較弱，被哌甲酯的作用掩蓋，因為在本研究中2組患兒均已使用了哌甲酯，已經(jīng)證明哌甲酯對ADHD患兒的對立違抗問題有顯著的改善作用[22]，所以聯(lián)合ω-3PUFA也難以顯現(xiàn)其對對立違抗問題的改善作用。另外，樣本量、觀察時間、補充的ω-3PUFA量均可能會影響結(jié)果，且本研究的患兒多來自溫州地區(qū)，飲食中海產(chǎn)品豐富，體內(nèi)ω-3PUFA的含量可能本來就比較高，也可能會遮蓋ω-3PUFA的療效。因此，ω-3PUFA對對立違抗行為的影響需要進一步的研究。

ω-3PUFA來源于多脂的深海冷水魚類（如鮭魚、鯖魚、蹲魚、金槍魚等），這些脂肪酸對人體均有營養(yǎng)保健作用，是相對無毒并可安全使用的。在本研究中，無論在研究的哪一階段，2組之間的不良事件發(fā)生率均無顯著差異，也進一步證實了這一點，提示ADHD患兒可耐受哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA，ω-3PUFA是輔助治療ADHD的安全方法。

本研究優(yōu)點在于，這是國內(nèi)較早探討哌甲酯聯(lián)合ω-3PUFA治療ADHD效果的研究，并且是一個隨機、雙盲、對照、交叉的研究，研究結(jié)果較為準(zhǔn)確可信；本研究的不足之處在于，這是一個單中心研究，樣本量較小，中途有退出者，需要多中心、大樣本的研究進一步證實。

∶

[1] 陳伊莉, 張穎, 周永海, 等. 注意缺陷多動障礙兒童的智力特征[J]. 溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2015, 45(3): 201-204.

[2] 《中華兒科雜志》編輯委員會, 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會神經(jīng)學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童保健學(xué)組, 等. 兒童注意缺陷多動障礙診療建議[J]. 中華兒科雜志, 2006, 44 (10): 758-759.

[3] 劉津, 王玉鳳. 注意缺陷多動障礙的治療進展[J]. 中華精神科雜志, 2001, 34(4): 247-249.

[4] GOW R V, HIBBELN J R, PARLETTA N. Current evidence and future directions for research with omega-3 fatty acids and attention def cit hyperactivity disorder[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2015, 18(2): 133-138.

[5] GOW R V, VALLEE-TOURANGEAU F, CRAWFORD M A, et al. Omega-3 fatty acids are inversely related to callous and unemotional traits in adolescent boys with attention def cithyperactivity disorder[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2013, 88(6): 411-418.

[6] 歐薇, 孫月吉, 李鳳光, 等. 注意缺陷多動障礙兒童執(zhí)行功能與多價不飽和脂肪酸的相關(guān)性分析[J]. 中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志, 2009, 18(4): 319-321.

[7] 曹文婷, 孫萍, 李華艷, 等. n-3多不飽和脂肪酸在不同疾病中的研究進展[J]. 山西醫(yī)藥雜志, 2014, 14(5): 1668-1670.

[8] FRENSHAM L J, BRYAN J, PARLETTA N. Inf uences of micronutrient and omega-3 fatty acid supplementation on cognition, learning, and behavior: methodological considerations and implications for children and adolescents in developed societies[J]. Nutr Rev, 2012, 70(10): 594-610.

[9] AGOSTONI C, BRAEGGER C, DECSI T, et al. Supplementation of N-3 LCPUFA to the diet of children older than 2 years: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011, 53(1): 2-10.

[10] 周晉波, 郭蘭婷, 陳穎. 中文版注意缺陷多動障礙SNAP-Ⅳ評定量表-父母版的信效度[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志, 2013, 27(6): 424-428.

[11] HIRAYAMA S, HAMAZAKI T, TERASAWA K. Effect of docosahexaenoic acid-containing food administration on symptoms of attention-def cit/hyperactivity disorder-a placebo-controlled double-blind study[J]. Eur J Clin Nutr, 2004, 58(3): 467-473.

[12] SINN N, BRYAN J, WILSON C. Cognitive effects of polyunsaturated fatty acids in children with attention def cit hyperactivity disorder symptoms: a randomised controlled trial [J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2008, 78(4-5): 311-326.

[13] NARENDRAN R, FRANKLE W G, MASON N S, et al. Improved working memory but no effect on striatal vesicular monoamine transporter type 2 after omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e46832.

[14] GUSTAFSSON P A, BIRBERG-THORNBERG U, DUCHéN K, et al. EPA supplementation improves teacher-rated behaviour and oppositional symptoms in children with ADHD[J]. Acta Paediatr, 2010, 99(10): 1540-1549.

[15] GILLIES D, SINN J K, LAD S S, et al. Polyunsaturated fatty acids (PUFA) for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 11(7): CD007986.

[16] MILTE C M, PARLETTA N, BUCKLEY J D, et al. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids, cognition, and behavior in children with attention-def cit/hyperactivity disorder: a randomized controlled trial[J]. Nutrition, 2012, 28(6): 670-677.

[17] 劉鵬舉, 馬方. 多不飽和脂肪酸與兒童注意力缺陷多動障礙[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志, 2009, 11(9): 783-785.

[18] 歐薇, 孫月吉, 王妍, 等. 注意缺陷多動障礙的多不飽和脂肪酸研究進展[J]. 中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué), 2008, 17(5): 478-480.

[19] CALDER P C. Mechanisms of action of (n-3) fatty acids[J]. J Nutr, 2012, 142(3): 592S-598S.

[20] ZIMMER L, DELION-VANCASSEL S, DURAN D G, et a1. Modication of dopamine neurotransmission in the nucleus accumbens of rats def cient in n-3 polyunsaturated fatty acids[J]. J Lipid Res, 2000, 4l(1): 32-40.

[21] ZECEVIC N, VERNEY C. Development of the catecholamine neurons in human embryos and fetuses, with special emphasis on the innervation of the cerebral cortex[J]. J Comp Neurol, 1995, 351(4): 509-535.

[22] 張艷, 康傳媛, 趙興蓉, 等. 家長培訓(xùn)合并哌醋甲酯治療對注意缺陷多動癥障礙患兒家庭關(guān)系的影響[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志, 2014, 16(2): 185-189.

（本文編輯：趙翠翠）

Research on combination of methylphenidate and ω-3 polyunsaturated fatty acid in children with attention

def cit hyperactivity disorder

JIN Weimin1, HUANG Yumao1, YANG Xiulu2, JIN Guoxin1. 1.Department of

Pediatrics, Ruian People’s Hospital, Wenzhou, 325200; 2.Department of Ultrasound, Ruian Maternal and Child Health, Wenzhou, 325200

Objective：To explore the effect of combination of methylphenidate and ω-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) in children with attention def cit hyperactivity disorder (ADHD).Methods：Fifty ADHD patients according with the conditions were randomly divided into two groups: group A and group B. Cross-design of two stages (I, II) was used during observation. Group A received methylphenidate and ω-3 PUFA as an intervention group for ahead of 3 months (I stage), while group B as a control group (methylphenidate and placebo). Group B was given ω-3PUFA and methylphenidate in late 3 months (II stage), while Group A as control group. Chinese version of Swanson Nolan and Pelham, Version IV Scale—parent form (SNAP-IV) were used to assess the treatment effect at the beginning and end of each stage. Adverse events were recorded.Results：The two groups both showed a reduction of attention def cit score and hyperactive/impulsive score after receiving methylphenidate and ω-3PUFA intervention (P＜0.05), while oppositional def ant score showed no signif cant difference (P＞0.05). Two-period crossover design analysis of variance showed that there was signif cant difference effect on attention def cit score and hyperactive/impulsive score between combination of methylphenidate and ω-3PUFA and combination of methylphenidate and placebo (P＜0.05). In both two phases, the incidence of adverse events had no significant difference between the intervention group and the control group (P＞0.05).Conclusion：ω-3PUFA is a safe and effective adjuvant treatment for ADHD children.

ω-3 polyunsaturated fatty acids; methylphenidate; attention def cit hyperactivity disorder

R749

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.02.008

2016-05-03

金偉敏（1982-），男，浙江溫州人，主治醫(yī)師。

金國信，主任醫(yī)師，Email:zg88776589@163.com。