馮秀琴，何 惠

·臨床研究·

聯合貝伐單抗治療晚期胃癌患者臨床療效及對各血清腫瘤標志物水平的影響

馮秀琴1，何 惠2

目的 研究OHLF3方案聯合貝伐單抗治療晚期胃癌患者的臨床療效和對血清中腫瘤標志物水平影響。方法 選取晚期胃癌86例患者，根據入院時間先后分為對照組和觀察組，每組43例。對照組患者采用OHLF3方案治療，觀察組患者采用OHLF3方案聯合貝伐單抗，治療結束后比較2組患者的臨床療效、不同血清腫瘤標志物水平及不良反應情況。結果 治療后2個和4個療程后，觀察組患者的臨床收益率均明顯高于對照組(P<0.05)；治療后，觀察組患者的CEA、CA19-19及CA242水平均明顯低于對照組(P<0.05)；2組患者的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 聯合貝伐單抗治療晚期胃癌可明顯提高患者臨床治療效果，顯著降低患者血清中腫瘤標志物水平，同時并未增加患者的不良反應，治療安全性較高，值得在臨床中推廣。

OHLF3方案；貝伐單抗；晚期胃癌；臨床療效；腫瘤標志物

胃癌是臨床上高發(fā)的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率高居腫瘤首位[1]，好發(fā)于50歲以上中老年人群，男女發(fā)病比約為1∶2[2]。研究證實，地域環(huán)境及飲食習慣、幽門螺桿菌感染、癌前各種病變及遺傳等因素均與胃癌發(fā)生有關。早期胃癌無特異性癥狀，可出現惡心、嘔吐等類似潰瘍性疾病癥狀，導致早期胃癌診斷率較低，臨床就診患者多以發(fā)展為中晚期胃癌，失去手術切除指征，因此我國胃癌的手術切除率極低[3]?；熓悄壳爸委煇盒阅[瘤的主要手段之一，也是目前晚期胃癌治療公認的標準方案。建立一種療效好、安全性高的化療方案一直是臨床研究的重點課題。OHLF3方案在臨床腫瘤治療中已得到廣泛應用，但研究證實[4]，OHLF3方案對存在廣泛浸潤及轉移的晚期胃癌的療效有限，因此聯合治療方案受到臨床廣泛關注，已成為治療晚期腫瘤的發(fā)展方向。貝伐單抗作為一類分子靶向藥物[5]，研究證實，其在腫瘤治療中的具有較高的療效。因此，本文旨在研究OHLF3方案聯合貝伐單抗治療晚期胃癌的療效及可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究對象選取吳忠市人民醫(yī)院2014年7月-2015年12月收治的晚期胃癌患者86例。納入標準[6]：①均經細胞學檢查和胃鏡下活檢確診為晚期胃癌；②患者年齡在30～80歲；③治療前無放化療史且無合并其他腫瘤和腫瘤出血史；④患者無心腦血管、肝腎肺嚴重疾病，肝功能儲備正常；⑤均自愿參加本研究并簽署知情同意書。根據患者入院前后分為對照組和觀察組，每組43例。對照組患者男性28例，女性15例，平均年齡為(63.82±11.67)歲，平均病程為(8.12±3.46)年，其中TNM分期中Ⅲ期共19例，Ⅳ期共24例；14例低分化腺癌，12例中分化腺癌，10例黏液細胞癌及7例印絨毛細胞癌。觀察組患者男性29例，女性14例，平均年齡為(63.16±11.38)歲，平均病程為(8.23±3.28)年，其中TNM分期中Ⅲ期共20例，Ⅳ期共23例;15例低分化腺癌，10例中分化腺癌，11例黏液細胞癌及7例印絨毛細胞癌。2組患者在性別、年齡、病理分期分類等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，故具可比性。本研究均經院內倫理委員會批準。

1.2 治療方法：治療前所有患者飲食調節(jié)和血糖血壓控制，進行常規(guī)生命體征監(jiān)測，在患者生理和生化指標穩(wěn)定后進行治療。對照組患者進行OHLF3方案治療，第1天給予患者靜脈滴注135 mg/m2草酸鉑2 h治療，第1～3天靜脈滴注200 mg/m2甲酰四氫葉酸鈣2 h，同時靜脈快速推注400 mg/m25-氟脲嘧啶，再靜脈滴注500 mg/m2，持續(xù)滴注20 h，第1～5天靜脈持續(xù)滴注2 h羥基喜樹堿5 mg/m2治療。觀察組患者在此基礎上第1天給予6 mg/kg2貝伐單抗靜脈滴注治療。所有患者均以治療3周為1個療程。

1.3 觀察指標：①治療后第2個和第4個療程結束時比較2組患者的臨床療效；②治療前后癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-19)及糖類抗原(CA242)等腫瘤標志物水平差異；③比較骨髓抑制、胃腸道反應及肝腎功能損害等不良反應發(fā)生率。

1.4 療效評定：參照改良版實體腫瘤治療標準(mRECIST)[7]，分為：①完全緩解(CR)，治療后患者腫瘤消失1個月以上；②部分緩解(PR)，治療后患者腫瘤最大處直徑和最大垂直徑乘積減少>50.0%持續(xù)1個月以上，且其他癥狀無加重；③疾病穩(wěn)定(SD)，治療后患者腫瘤最大處直徑和最大垂直徑乘積減少25.0%～50.0%，且維持1個月以上；④疾病進展(PD)，患者腫瘤最大處直徑和最大垂直徑乘積<25.0%或增加。臨床收益率=(完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率)×100.0%。抽取清晨空腹靜脈血5 mL，置于室溫1 h后，以 3 000 r/min離心分離，將分離后血清放入-20 ℃低溫箱冷凍待測。采用雙抗體夾心ABC-ELISA 法測定血清中CEA、CA199及 CA242水平，試劑盒由上海化學試劑有限公司提供。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統(tǒng)計學方法：采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，比較用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較:治療2個療程后，觀察組患者為83.72%，對照組患者的臨床收益率為67.45%，觀察組明顯高于對照組(χ2=5.47,P<0.05)；治療4個療程后，觀察組患者的臨床收益率為88.36%，對照組患者為72.09%，觀察組明顯高于對照組(χ2=6.54,P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療后臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組患者血清腫瘤標志物水平比較:治療前，2組患者的CEA、CA19-19及CA242水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者的CEA、CA19-19及CA242水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較(±s)

表2 2組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較(±s)

組別nCEA(ng/mL)治療前治療后CA19-19(U/mL)治療前治療后CA242(U/mL)治療前治療后對照組4373．2±11．833．5±7．6448．2±72．4281．6±50．386．5±13．960．7±8．5觀察組4372．5±12．016．3±5．3451．0±74．3201．8±33．885．9±14．233．19±7．2t值0．2812．420．238．640．1916．28P值>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05<0．05

2.3 2組患者不良反應比較:觀察組患者的白細胞降低、胃腸道反應及肝腎功能損傷等不良反應發(fā)生率為25.58%，對照組患者為27.91%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.06，P>0.05)，見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

隨著生活方式及飲食結構的改變，胃癌的發(fā)病率逐年增加[8-9]。同時早期胃癌的診斷率極低，臨床研究顯示，我國門診確診胃癌中，高達70.0%以上患者已發(fā)展為中晚期胃癌，極大提高了臨床治療難度。臨床研究已證實，晚期胃癌患者在確診后通常自然生存期在3個月左右，因此晚期胃癌患者臨床有效的治療對提高患者生存期意義重大[10]。目前治療以抗癌藥物、放療、化療等，可不同程度延長患者生存期，提高臨床療效，但晚期胃癌已存在廣泛浸潤轉移，治療后仍存在較高的復發(fā)率，嚴重影響患者遠期療效。

OHLF3方案晚期胃癌是臨床常用的化療手段，包括甲酰四氫葉酸鈣、草酸鉑、5-氟脲嘧啶及羥基喜樹堿四種有效成分[11]。其中5-氟脲嘧啶能夠與脫氧胸嘧啶核苷合成酶及葉酸形成穩(wěn)定的三聯復合物，競爭性抑制機體脫氧胸嘧啶核苷合成酶活性，起到降低一堿酸脫氧胸腺嘧啶核苷酸合成，進而抑制腫瘤細胞DNA合成，起到抑制腫瘤細胞增生作用[12]。而甲酰四氫葉酸鈣本身不具有抗癌作用，但與5-氟脲嘧啶混合使用后可提高其抗癌活性[13]。草酸鉑抑制腫瘤主要通過藥物中鉑原子發(fā)揮作用，鉑原子可與DNA鏈形成交鏈進而抑制其復制和轉錄，但機體中存在I型拓撲異構酶可抑制鉑原子與DNA形成交鏈，從而解除草酸鉑的抗癌效果，羥基喜樹堿是一種高效的I型拓撲異構酶抑制劑，因此在OHLF3方案中羥基喜樹堿可增強草酸鉑的療效。但由于晚期胃癌惡性程度較高，存在廣泛浸潤和轉移，同時研究發(fā)現腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉移與腫瘤血管聯系緊密，因此抑制腫瘤血管成為腫瘤治療中新的研究課題。貝伐單抗作為一種重組人源化抗血管內皮生長因子(VEGF)的鼠源單克隆IgG-1抗體，但其中93.0%的肽段已被人源肽段所替代，只存在7.0%的鼠源互補決定區(qū)(CDR) 肽鏈。在治療過程中可特異性結合人的VEGF，抑制其中內皮細胞受體與Flt-1結合，通過阻斷VEGF介導信號起到抑制腫瘤內血管形成，抑制腫瘤生長，其臨床療效顯著。近年來有研究將OHLF3方案聯合貝伐單抗進行治療發(fā)現，其可通過不同療效機制提高臨床療效。本研究采用該聯合治療方案治療，結果顯示聯合治療患者在治療后2個和4個療程的臨床收益率均明顯優(yōu)于單一OHLF3方案。研究證實，腫瘤標志物對腫瘤診斷及療效評估具有重要作用，胃癌患者中主要存在CEA、CA19-19及CA242等腫瘤標志物，且在不同病理分期中存在明顯差異。如CA19-19常與腫瘤大小、轉移相關，而CA242作為一種生物蛋白，具有胚胎特征性的抗原序列簇，在惡性癌細胞中明顯表達。CEA則是癌細胞膜上表達的生物蛋白，在起源于內胚層惡變組織內表達較高，而在胃癌中也發(fā)現其水平隨著病理分期出現明顯增加。研究證實以上各腫瘤標志物均與胃癌病情有著密切聯系，因此常被作為治療的預后指標。本研究中所有患者各種血清腫瘤標志物水平均明顯改善，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，均未發(fā)生嚴重不良反應，治療安全性高。

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Bevacizumab efficacy in the treatment of patients with advanced gastric cancer and the effect on the serum markers of tumor

FENGXiuqin1,HEHui2.

1.DepartmentofDigestive,WuzhongPeople'sHospitalofNingxia,Wuzhong751100,China;2.KunmingMedicalUniversityHaiyuanCollege,Kunming650106,China

Objective To study the clinical curative effects of OHLF3 combined with bevacizumab treatment the clinical curative effects on advanced gastric cancer and the levels of serum tumor markers in serum.Methods 86 cases of patients with advanced gastric cancer were selected, and divided into the control group and the observational group,according to the patient's admission time,43 cases in each,patients in the control group were treated with OHLF3 regimen in the treatment of patients in the observational group were given the OHLF3 scheme in combination with bevacizumab,after the end of treatment,the clinical efficacy and the levels of tumor markers in serum were compared between the two groups of patients.Results After the treatment of two and four therapy process,the clinical benefit rate in the observational group of the clinical benefit rate was significantly higher than the control group (P<0.05).After treatment, the observation group of CEA, CA19-19 and CA242 levels in the observationa'l group were significantly lower than that in the control group (P<0.05).There were no significant difference between the two groups of patients in adverse reactions (P>0.05).Conclusion OHLF3 combined with bevacizumab in the treatment of advanced gastric cancer can significantly improve the efficacy in the treatment of patients, significantly reduce the levels of serum tumor marker levels.The clinical curative effect,did not increase in patients with adverse reactions,treatment of high security value to promote in clinical.

OHLF3scheme;Bevacizumab;Advancedgastriccancer;Clinicalcurativeeffect;Tumormarkers

10.13621/j.1001-5949.2017.02.0121

1.寧夏吳忠市人民醫(yī)院消化科，寧夏 吳忠 751100 2.昆明醫(yī)科大學海源學院，云南 昆明 650106

http://www.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170215.1139.018.html

R735.2

A

2016-06-17 [責任編輯]李 潔