楊立山，吳嘉荔，李文峰，馬 磊，馬 曉，袁曉春

·論 著·

血必凈聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥患者治療及轉(zhuǎn)歸的臨床研究

楊立山，吳嘉荔，李文峰，馬 磊，馬 曉，袁曉春

目的 探討血必凈聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥患者的治療機制及其轉(zhuǎn)歸。方法 收集60例膿毒癥患者臨床資料，隨機分為治療組和對照組，每組30例。觀察2組患者在入院前及入院后第2、4、7天進行降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血乳酸(LAC)、血板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)、D-2聚體(D-D)等指標(biāo)，并對2組患者在住院第1天和第7天進行APACHE Ⅱ評分，統(tǒng)計住院時間、住院費用以及死亡率。結(jié)果 2組患者在入院時及治療后第2天PCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療第4、第7天，治療組PCT值較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者所有檢測指標(biāo)在入院前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；住院第2天2組患者PLT、PT、LAC、TT差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；住院第4天2組患者所有指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；住院第7天2組患者PT、CRP、PLT、TT和D-D差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者在治療第1天、第7天APAHCE Ⅱ評分以及住院時間及費用差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者死亡率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 血必凈聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥顯示出一定療效，如保護臟器功能、改善凝血功能、改善微循環(huán)、改善預(yù)后、降低死亡率等。

膿毒癥；烏司他?。谎貎?/p>

膿毒癥(Sepsis)是重癥感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，進一步發(fā)展可引起嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克和多臟器功能衰竭[1]。目前對嚴(yán)重膿毒癥的治療一直是ICU的難點。血必凈是中藥制劑，具有對抗細(xì)菌毒素，抑制多種炎癥介質(zhì)釋放，改善微循環(huán)，保護血管內(nèi)皮功能的作用。烏司他丁(Ulinastain，UTI)作為一種蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥反應(yīng)，減少組織細(xì)胞損害的功能。近年來，血必凈及烏司他丁用于治療膿毒癥的相關(guān)報道逐漸增多，有研究提示[2]，血必凈聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥患者治療有一定的療效，可改善膿毒癥患者預(yù)后，但其機制尚不明確。本研究通過對膿毒癥患者應(yīng)用烏司他丁及血必凈治療，探討其在膿毒癥患者中的治療機制及其轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究對象為2014年10月-2015年10月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診科住院治療的膿毒癥患者60例。其中，男性33例，女性27例，平均年齡(54.07±17.18)歲。將60例膿毒癥患者隨機分為烏司他丁+血必凈組治療組30例和常規(guī)治療組(對照組)30例。治療組30例中男性15例，女性15例，平均年齡(55.50±18.65)歲；基礎(chǔ)疾病情況：既往患冠心病6例,糖尿病6例，高血壓9例。對照組30例，其中男性18例，女性12例，平均年齡(52.63±15.77)歲；基礎(chǔ)疾病情況：既往患冠心病8例,糖尿病6例，高血壓7例。2組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014年度)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。②年齡>18歲。③本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，治療均獲得患者及家屬的知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如惡性腫瘤終末期、急性腦血管病、血液病等；②存在免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病或近期接受免疫抑制劑治療者；③存在對本實驗所用藥物禁忌或過敏者；④入院前已經(jīng)使用血必凈或烏司他丁治療的患者。

1.4 監(jiān)測指標(biāo):分別對2組患者在入院前及入院后第2、4、7天進行降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血乳酸(LAC)、血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)、D-2聚體(D-D)等指標(biāo)進行監(jiān)測，并對2組患者在住院第1天和第7天進行APACHE Ⅱ評分，統(tǒng)計住院時間、住院費用以及死亡率。分別對上述相關(guān)指標(biāo)進行統(tǒng)計學(xué)分析，比較統(tǒng)計學(xué)差異。

1.5 治療方法:所有患者入院后進行基礎(chǔ)治療。治療組在基礎(chǔ)治療之上加用血必凈(天津紅日藥業(yè)股份有限公司)和烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)，血必凈每次100 mL加生理鹽水100 ml靜脈滴注，3 次/d；烏司他丁每次10萬U加生理鹽水2 mL靜脈推注，3 次/d。血必凈和烏司他丁使用療程均為2周?；A(chǔ)治療方法參照2014年《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法:使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者不同時間PCT的變化:2組患者在入院當(dāng)天及治療后第2天PCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療第4天及第7天，治療組PCT值較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者不同時間PCT變化情況

2.2 2組患者不同時間段各檢驗指標(biāo)變化情況：2組患者所有檢測指標(biāo)在入院前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；住院第2天2組患者PLT、PT差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，LAC、TT差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；住院第4天2組患者中LAC差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而其他指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；住院第7天2組患者中PT差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而CRP、PLT、TT和D-D差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者不同時間段各指標(biāo)的變化(±s)

表2 2組患者不同時間段各指標(biāo)的變化(±s)

指標(biāo)組別n入院前n第1天n第4天n第7天CRP(g/L)治療組3071．50±21．473057．57±21．662928．26±16．532614．33±11．97對照組3064．37±25．113056．47±18．822751．50±16．70?2143．00±20．24?Lac(mmol/L)治療組305．54±3．46302．36±1．68291．80±1．80261．61±1．25對照組306．24±2．92304．16±2．28?273．11±2．37?211．98±1．67PLT(109/L)治療組3071．33±42．033070．20±34．7829118．07±33．0126147．77±41．00對照組3062．13±29．623055．40±25．50?2793．23±37．45?21100．40±47．25?INR治療組301．97±0．80301．79±0．78291．37±0．65261．45±0．56對照組301．90±0．96302．00±0．97272．12±1．26?211．85±0．85D-D(mg/L)治療組302．54±1．27302．50±1．38291．76±0．82261．35±0．74對照組302．54±1．30302．66±1．15272．89±1．49?212．12±1．05?PT(s)治療組3020．51±13．363014．84±6．842912．79±1．702611．94±1．27對照組3021．08±10．833019．33±8．31?2715．26±3．35?2113．15±2．92?TT(s)治療組3017．22±1．123028．70±7．082925．27±7．952615．99±2．88對照組3017．59±2．213035．08±9．08?2735．41±8．96?2121．56±8．22?

注：*與治療組比較，P<0.05。

2.3 2組患者的預(yù)后：在治療第1天和治療第7天APAHCE Ⅱ評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第7天治療組APACHE Ⅱ評分低于對照組。2組患者住院時間及花費差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療后第7天治療組住院時間及費用少于對照組，見表3。

表3 2組患者APACHE Ⅱ評分、住院時間、費用的比較(±s)

表3 2組患者APACHE Ⅱ評分、住院時間、費用的比較(±s)

組別APACHEⅡ評分n治療后第1天n治療后第7天住院時間nd住院費用n萬元治療組3016．73±2．97269．13±2．392913．38±8．24294．06±4．46對照組3017．80±2．772111．47±2．72515．16±15．38254．52±3．65t值-1．44-0．92-0．15-0．11P值>0．05>0．05>0．05>0．05

2.4 2組患者死亡率比較：治療組存活29例，死亡1例(3.33%)；對照組存活25例，死亡5例(16.67%)，對照組死亡率高于治療組，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.67，P>0.05)。

3 討論

膿毒癥導(dǎo)致的臟器功能及凝血功能障礙、免疫功能紊亂、炎癥的瀑布式反應(yīng)等是膿毒癥病情發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，如何能有效地改善膿毒癥導(dǎo)致的這一系列問題成為一大難題。全球范圍內(nèi)，每年罹患嚴(yán)重膿毒癥患者的數(shù)量高達(dá)數(shù)百萬，近年來其發(fā)病率不斷增高，以每年1.5%的速度增長，并造成1/4以上的患者死亡[4]。在國內(nèi)開展的關(guān)于膿毒癥的多中心流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膿毒癥在我國的發(fā)病率和死亡率與國外報道相近[5]。

血必凈是中藥制劑，具有降低急性炎癥毛細(xì)血管通透性，減少炎性滲出，改善局部血液循環(huán)，促進炎癥吸收，同時促進病變的修復(fù)，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等功能，其能夠改善膿毒癥患者臟器功能、抗炎、降低膿毒癥死亡率、改善預(yù)后[6-8]。而烏司他丁是從人類尿液和血液中發(fā)現(xiàn)的一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有抗炎作用，廣泛用于膿毒癥、休克、DIC和急性胰腺炎等多種急性炎癥疾病[9]。有研究顯示，烏司他丁可用于治療嚴(yán)重膿毒癥患者，能降低膿毒癥患者炎癥因子水平、改善膿毒癥患者器官功能、保護及穩(wěn)定細(xì)胞、降低死亡率等作用[10-11]。

PCT是診斷和監(jiān)測細(xì)菌炎性疾病感染的一個參數(shù)，已有研究顯示，PCT與膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，有助于膿毒癥嚴(yán)重程度的判斷及指導(dǎo)治療[12]。CRP是肝細(xì)胞在白介素-6作用下分泌產(chǎn)生的急性時相蛋白。目前已有研究顯示，PCT聯(lián)合CRP作為膿毒癥嚴(yán)重程度指標(biāo)較單一指標(biāo)更為理想[13]。通過本研究我們也發(fā)現(xiàn)，血必凈聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥患者，在一定程度上可降低感染的嚴(yán)重程度(在治療后第4天、第7天，治療組PCT、CRP值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義)，提示血必凈、UTI聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低膿毒癥患者炎性反應(yīng)。

乳酸是衡量機體的氧代謝和組織灌注狀態(tài)，尤其是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者極易出現(xiàn)氧供與氧耗失衡和組織灌注異常。Suistomma等[14]的研究結(jié)果也證實，血乳酸濃度在24 h內(nèi)恢復(fù)至正常水平的膿毒癥患者幾乎100%存活，而在6 h內(nèi)血乳酸濃度持續(xù)升高的膿毒癥患者往往有較高的病死率。本研究發(fā)現(xiàn)，住院第2天2組患者LAC的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，住院第4天2組患者中LAC差異有統(tǒng)計學(xué)意義，雖然2組患者在治療后第7天血乳酸值均基本恢復(fù)正常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可以提示血必凈、UTI聯(lián)合治療可有效改善膿毒癥患者微循環(huán)及組織灌注，從而避免膿毒癥患者早期因灌注不良而出現(xiàn)MODS甚至死亡，提高膿毒癥患者治療效果。

膿毒癥時機體炎性細(xì)胞過度激活，產(chǎn)生并釋放大量細(xì)胞因子，激活凝血系統(tǒng)，使機體處于高凝狀態(tài)[15]。凝血功能與炎性反應(yīng)相互促進，共同構(gòu)成膿毒癥、MODS發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵因素[16]。本研究表明，膿毒癥伴凝血功能紊亂，早期存在高凝，即PLT低于正常，TT、PT值延長、D-D升高等。血小板減少提示存在嚴(yán)重的膿毒癥且預(yù)后較差[17]。D-D水平是預(yù)測急診膿毒癥患者28 d病死率的獨立指標(biāo)[18]。通過本研究發(fā)現(xiàn)，住院第2天2組患者PLT、PT差異有統(tǒng)計學(xué)意義；住院第4、第7天時2組患者凝血指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組各項凝血指標(biāo)恢復(fù)較對照組明顯，提示血必凈、UTI聯(lián)合應(yīng)用可改善血液高凝狀態(tài)，在一定程度上阻斷膿毒癥進展，保護臟器功能。

APACHE Ⅱ評分是目前臨床上公認(rèn)的廣泛應(yīng)用的重癥評分，可以反映患者病情危重程度以及預(yù)后。通過本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者在治療第1天和治療第7天APAHCE Ⅱ評分差異雖然無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但治療后第7天治療組APACHE Ⅱ評分均數(shù)低于對照組。結(jié)果提示血必凈、UTI聯(lián)合治療膿毒癥，可降低膿毒癥患者的危重癥程度。本研究顯示，治療組死亡率明顯低于對照組，提示血必凈、UTI聯(lián)合應(yīng)用治療膿毒癥可明顯改善膿毒癥患者預(yù)后。通過本研究還發(fā)現(xiàn)，2組患者住院時間及費用雖然無明顯差異，但治療后第7天治療組住院時間及花費均數(shù)少于對照組，提示治療組在多使用兩種藥物同時，最終住院費用并無明顯增加，得益于血必凈和UTI對膿毒癥患者臟器功能及循環(huán)功能的改善，可減少其他保護臟器功能的藥物的使用。近年來研究表明，隨著膿毒癥微循環(huán)變化研究的不斷推進，通過改善微循環(huán)進而降低膿毒癥患者的死亡率和并發(fā)癥也逐漸形成共識[19]。

綜上所述，血必凈、UTI聯(lián)合應(yīng)用治療膿毒癥顯示出一定療效，即能保護患者臟器功能、改善凝血功能、改善微循環(huán)、改善預(yù)后、降低膿毒癥的死亡率等。但由于本研究樣本量偏小，對于血必凈聯(lián)合烏司他丁的治療還有待深入的研究進行驗證。

[1] 劉伯飛.嚴(yán)重感染性休克合并多臟器功能障礙綜合征的救治[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2008，17(1)：90-92.

[2] 姜麗萍，張丹，羅麗，等.烏司他丁聯(lián)合血必凈治療膿毒癥臨床療效的系統(tǒng)評價[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，40(10)：1290-1294.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中國嚴(yán)重膿毒癥膿毒性休克治療指南(2014)[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2015，27(18)：5-10.

[4] Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J].Critical Care Medicine，2013，41(2):580-637.

[5] 崔北辰.急診成人膿毒癥的流行病學(xué)調(diào)查研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[6] 唐虹.烏司他丁、血必凈聯(lián)合治療對燒傷后膿毒癥凝血功能及全身炎性反應(yīng)影響的臨床研究[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，44(12)：1132-1136.

[7] 高潔，孔令博，劉斯，等.血必凈注射液治療膿毒癥及多器官功能障礙綜合征的前瞻性多中心臨床研究[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2015，27(6)：465-470.

[8] 陳云霞，李春盛.血必凈治療膿毒癥的隨機對照多中心臨床研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2013，22(2)：130-135.

[9] 林建東，林名瑞，肖雄箭.生物信息學(xué)方法分析烏司他丁作用下膿毒癥大鼠基因的差異表達(dá)[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2013，33(12)：1072-1076.

[10] 田勇剛，喬魯軍，牟林，等.烏司他丁對重癥膿毒癥細(xì)胞因子表達(dá)水平的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25(23)：5287-5289.

[11] 齊安龍，柴艷芬，姚詠明.烏司他丁在膿毒癥中的細(xì)胞保護作用及其機制[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95(39)：3235-3237.

[12] 李麗娟，陳煒，古旭云，等.血漿PCT和CRP水平的動態(tài)變化對膿毒癥嚴(yán)重程度的評估及其相關(guān)性研究[J].中國實驗診斷學(xué)，2013，17(6)：1010-1013.

[13] Torre Prados ML，Garcia De AL，Alcantara AG，et al.Efficiency diagnostic and advantages of procalcitonin and C-reactive protein in the early diagnosis of sepsis[J].Critical Care，2010，14(1):45.

[14] Suistomaa M，Ruokonen E，Kari A，et al.Time-pattern of lactate and lactate to pyruvate ratio in the first 24 hours of intensive care emergency admissions[J].Shock，2000，14(1):8-12.

[15] 王帥.烏司他丁對重癥膿毒癥患者凝血功能影響的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥，2013，8(21)：185-186.

[16] 蔡毅，林建東.烏司他丁對膿毒癥臟器的保護作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(2)：286-288.

[17] 任宏波，張友山，何蓉，等.重癥感染相關(guān)性血小板減少的臨床研究[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2010，16(6)：316-317.

[18] 占志剛，李春盛.D-二聚體對急診膿毒癥患者預(yù)后價值的前瞻性研究[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2012，24(3)：135-139.

[19] Opal SM，Vander Poll T.endothelial barrier dysfunction in septic shock[J].Journal of Internal Medicine，2015，277(3):277-293.

Clinic reseach on the treatment and result of Xuebijing combined with ulinastatin in sepsis patients

YANGLishan,WUJiali,LIWenfeng,MALei，MAXiao，YUANXiaochun.

DepartmentofEmergency,GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China

Objective To study the treatment and result in sepsis patients treated by Xuebijing combined with ulinastatin.Methods the clinical data of 60 sepsis patients were collected,the patients were divided into the treatment group and the control group randomly.The two groups about PCT,CRP,LAC,PLT,PT,TT,INR，D-dimer in the day before treat and the 2th,4th and 7th day after treat were observed.APACHE II score before treat and in the 7th day after treat were observed.The data about hospital stays hospitalization expenses and death rate of the two groups were collected.Results There were no significant differences in PCT value between the two groups at the time of admission and 2th day after treatment.The PCT value in the treatment group was lower than that in the control group at 4th and 7th day(P<0.05).There was no significant difference in the two groups of patients about all test indexes before admission(P>0.05).There were significant differences in PLT,PT,LAC and TT between the two groups in the hospital for 2th day(P<0.05).There were significant differences in all test indexes between the two groups in the hospital for 4th day(P<0.05).There were significant differences in PT，CRP，PLT，TT and D-D between the two groups in the hospital for 7th day(P<0.05).There were no significant differences in APACHE II score between the two groups in the hospital for 1th day and 7th day，at the same time,there were also no significant differences in hospital stays and hospitalization expenses.There were remarkable significant differences in death rate of the two groups(P<0.05).Conclusion The treatment of Xuebijing combined with ulinastatin in sepsis displayed the effects,such as including protecting organ function，improveing coagulation function and microcirculation，improveing prognosis and reducing the death rate.

Sepsis;Ulinastatin；Xuebijing

10.13621/j.1001-5949.2017.02.0110

寧夏自然科學(xué)基金資助項目(NZ14125)

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診科，寧夏 銀川 750004

楊立山(1965-)，男，寧夏籍，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事急診醫(yī)學(xué)醫(yī)療、教學(xué)及科研工作。

http://www.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170215.1139.010.html

??號] R631

A

2016-08-22 [責(zé)任編輯]馬興忠