王迎利　李靖立　閆志虹　王麗萍　王彩虹

【摘要】 目的 研究參麥注射液對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預(yù)防作用。方法 96例使用蒽環(huán)類藥物治療的惡性腫瘤患者， 隨機(jī)分為預(yù)防組（50例）和對照組（46例）。兩組均采用以蒽環(huán)類藥物為主的一線聯(lián)合化療方案， 同一病種所選用方案相同， 對照組僅采用化療藥， 預(yù)防組加用參麥注射液， 其他水化、止吐、支持及對癥治療措施均相同。3個周期后評價兩組的療效。結(jié)果 治療前兩組患者的心電圖及心功能均為正常， 治療后預(yù)防組4例出現(xiàn)胸憋、氣短、心悸等不適感， 均在14 d內(nèi)恢復(fù)；對照組20例出現(xiàn)胸憋、氣短、心悸等不適感， 其中3例出現(xiàn)陣發(fā)性呼吸困難， 經(jīng)營養(yǎng)心肌治療后1個月內(nèi)均有不同程度的改善；兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.08， P<0.05）。兩組心電圖表現(xiàn)、心律失常及心功能分級情況、治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶水平比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 參麥注射液對蒽環(huán)類化療藥所致心臟毒性具有明顯的預(yù)防作用， 值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 參麥注射液；蒽環(huán)類藥物；心臟毒性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.05.060

以阿霉素、表阿霉素、吡柔比星為代表的蒽環(huán)類化療藥因其抗瘤譜廣、臨床療效高、對乏氧細(xì)胞同樣有效等顯著特點在乳腺癌、宮頸癌、淋巴瘤及卵巢癌方面的獨特的作用在臨床上具有廣泛的應(yīng)用價值[1-3]， 但又因其嚴(yán)重的心臟毒性， 限制了蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用人群， 許多臨床研究和實踐觀察發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性往往呈進(jìn)展性和不可逆性， 特別是初次使用可造成的心臟損傷， 故對蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性的早期監(jiān)測和預(yù)防非常重要。本文研究參麥注射液對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預(yù)防作用， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本研究收集了本院2012～2014年使用蒽環(huán)類藥物治療的惡性腫瘤患者96例， 隨機(jī)分為預(yù)防組（50例）及對照組（46例）。預(yù)防組中男26例， 女24例；年齡24～66歲， 平均年齡46歲；乳腺癌24例， 宮頸癌18例， 非霍奇金淋巴瘤8例。對照組中男24例， 女22例；年齡28～65歲， 平均年齡44歲；乳腺癌20例， 宮頸癌19例， 非霍奇金淋巴瘤7例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 預(yù)防組及對照組均采用以蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素或吡柔比星）為主的一線聯(lián)合化療方案， 同一病種所選用方案相同， 對照組僅采用化療藥， 預(yù)防組加用參麥注射液， 其他水化、止吐、支持及對癥治療措施均相同。其中預(yù)防組于化療前2 d開始給予參麥注射液100 ml+5%氯化鈉注射液150 ml， 1次/d， 靜脈滴注， 連續(xù)用10 d。3個周期后評價療效。

1. 3 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組的心電圖表現(xiàn)（ST-T改變、QRS低電壓、QT間期延長）、心律失常、心功能分級情況及治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶水平。心功能分級按照美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)[4， 5]：Ⅰ級：即心功能代償期， 體力活動不受限， 日?；顒硬灰疬^度的乏力、呼吸困難或心悸；Ⅱ級：亦稱Ⅰ度或輕度心力衰竭， 指體力活動輕度受限， 休息時無癥狀， 日?；顒蛹纯梢鸱αΑ⒑粑щy或心悸；Ⅲ級：即Ⅱ度或中度心力衰竭， 為體力活動明顯受限， 休息時無癥狀， 輕于日常的活動即可引起乏力、呼吸困難或心悸；Ⅳ級：Ⅲ度或重度心力衰竭， 即不能從事任何體力活動， 休息時亦可有充血性心力衰竭或心絞痛癥狀， 任何體力活動后加重。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗；等級資料比較采用Ridit檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組患者的心電圖及心功能均為正常， 治療后預(yù)防組4例出現(xiàn)胸憋、氣短、心悸等不適感， 均在14 d內(nèi)恢復(fù)；對照組20例出現(xiàn)胸憋、氣短、心悸等不適感， 其中3例出現(xiàn)陣發(fā)性呼吸困難， 經(jīng)營養(yǎng)心肌治療后1個月內(nèi)均有不同程度的改善；兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.08， P<0.05）。兩組心電圖表現(xiàn)、心律失常及心功能分級情況、治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶水平比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

3 討論

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可能由多種因素引起， 通常表現(xiàn)為心電圖變化（尤其是QRS復(fù)合波的頻率變化）和心律不齊；心肌病及其引發(fā)的心力衰竭（有時數(shù)年后才表現(xiàn)出來）， 毒性主要與患者終生累計劑量有關(guān)[6-10]。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性主要分為急性、慢性、遲發(fā)性3種類型[11-13]， 其中急性心臟毒性包括心律失常和心電圖異常， 用藥后短時間內(nèi)出現(xiàn)， 為暫時性可逆性改變；慢性心臟毒性是以出現(xiàn)充血性心力衰竭和（或）心肌病為特征[1， 2]， 起病緩慢， 不易發(fā)現(xiàn)， 不易糾正；遲發(fā)性心臟毒性指用藥數(shù)月后發(fā)生， 容易被忽略而延誤病情。蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性發(fā)生率與累計使用劑量密切相關(guān)， 大多為不可逆改變。其根本原因為線粒體損傷在心肌毒性發(fā)生過程中起著重要作用， 因為心臟是人體最大的耗能器官， 心臟的線粒體非常豐富， 且心臟比其他組織缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶）， 故心臟的組織細(xì)胞抗氧化作用較弱， 更易產(chǎn)生心臟毒性。其另一原因蒽環(huán)類藥物與心肌組織的親和力明顯高于其他組織， 故心臟比其他器官更易發(fā)生毒性反應(yīng)， 蒽環(huán)類藥物易發(fā)生心臟毒性， 目前認(rèn)為其與可在心肌細(xì)胞產(chǎn)生自由基[6-8]有關(guān)， 蒽環(huán)類藥物可與心臟組織膜中的不飽和脂肪酸結(jié)合產(chǎn)生自由基， 破壞線粒體， 阻斷ATP及GTP生成， 干擾鈣離子轉(zhuǎn)運， 改變膜結(jié)構(gòu)并影響酶活性[3， 14-16]。且其確切的病因機(jī)制尚不清楚， 有可能為心肌細(xì)胞產(chǎn)生的自由基使細(xì)胞膜和各種細(xì)胞期膜上的磷脂中的不飽和脂肪酸形成脂質(zhì)自由基， 導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)， 損傷細(xì)胞膜極細(xì)胞期膜， 從而改變膜上蛋白質(zhì)功能及酶活性， 最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載， 核酸、蛋白質(zhì)合成受抑制， 能量代謝障礙， 抑制心肌的收縮和舒張功能。參麥注射液源于傳統(tǒng)中藥方劑生脈飲， 方藥出自《癥因脈治》， 其主要成分為由人參、麥冬， 其中人參具有復(fù)脈固脫， 大補(bǔ)元氣的功效， 麥冬養(yǎng)陰生津的功效， 兩藥合用既能補(bǔ)元氣又能養(yǎng)陰故有較強(qiáng)的抗心肌損傷的作用， 其中人參能復(fù)脈固脫， 增強(qiáng)心肌細(xì)胞修復(fù)能力， 其作用機(jī)制可能為增加心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流速度和肌漿網(wǎng)攝鈣量， 增強(qiáng)心肌細(xì)胞儲備能力， 從而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮舒張功能， 增強(qiáng)心肌收縮力， 降低心肌耗氧量， 改善心肌能力代謝， 促進(jìn)心肌蛋白合成， 增加缺氧心肌能源儲備， 具有清除自由基抑制脂質(zhì)過氧化， 保護(hù)心肌的作用[4]。本研究在使用含蒽環(huán)類藥物的方案時觀察到， 在化療前即開始用參麥注射液的預(yù)防組心肌酶的變化較小， 心電圖改變發(fā)生率明顯降低， 另外參麥注射液中人參能提高人體神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能， 增強(qiáng)機(jī)體對各種有害刺激的預(yù)防能力， 另外參麥注射液可興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)， 增強(qiáng)對各種毒素的清除能力， 全面增強(qiáng)機(jī)體調(diào)節(jié)功能， 增強(qiáng)機(jī)體免疫力。預(yù)防組在治療過程中心臟毒性癥狀如胸悶、氣短、心悸的發(fā)生率明顯減輕且癥狀較輕， 而且蒽環(huán)類藥物引起的心肌酶增高的患者在使用參麥注射液治療后能很快恢復(fù)正常。故在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物時常規(guī)用參麥注射液對心臟毒性有明顯預(yù)防效果， 值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] Von Hoff DD， Layard MW， Basa P， et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Annals of Internal Medicine， 1979， 91（5）：710-717.

[2] Haq MM， Legha SS， Choksi J， et al. Doxorubicin-induced congestive heart failure in adults. Cancer， 1985， 56（6）：1361-1365.

[3] Cini NG， Neri B， Bandinelli M， et al. Anthracycline cardiotoxicity： in vivo and in vitro effects on biochemical parameters and heart ultrastructure of the rat. Oncology， 1991， 48（4）：327-333.

[4] 熊萬勝. 參麥注射液聯(lián)合輔酶Q10治療難治性心力衰竭31例. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1999（3）：185.

[5] 高中度， 茅愛武. 惡性腫瘤介入化療后應(yīng)用參麥注射液減毒臨床分析. 實用腫瘤學(xué)雜志， 1998（4）：285-286.

[6] 王哲海. 腫瘤化療不良反應(yīng)與對策. 濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社， 2002：5.

[7] 張靜， 李庚山， 李國草， 等. 兔阿霉素心衰模型的建立. 心臟雜志， 2004， 16（5）：437-439.

[8] 劉寶剛， 鄂明艷， 李雅杰， 等. 阿霉素對大鼠心肌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA表達(dá)的影響. 中華地方病學(xué)雜志， 2004， 23（3）：210-212.

[9] 李燕妃， 許德明， 趙小瓊， 等. 參麥注射液治療蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的臨床研究. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2006， 14（10）：1277-1279.

[10] 陳麗， 馬利， 盧致輝. 參麥注射液對蒽環(huán)類藥物心臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展. 實用臨床醫(yī)學(xué)， 2002， 3（2）：97.

[11] 任紅軍， 崔秀潔. 參麥注射液防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的臨床觀察. 中外醫(yī)療， 2012， 31（15）：106.

[12] 陳海浪. 參麥注射液為主預(yù)防蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的觀察. 浙江中醫(yī)雜志， 2009， 44（12）：928.

[13] 王淑珍， 王軼楠. 參麥注射液對蒽環(huán)類藥物化療期間心臟保護(hù)作用的臨床觀察. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志， 2002， 5（8）：827-828.

[14] 李翠兵， 周曉峰， 宋欣穎. 中藥注射劑對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用. 腫瘤藥學(xué)， 2013（5）：385-388.

[15] 王昌俊， 陳慶強(qiáng)， 鄧力， 等. 參麥注射液防治蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的臨床觀察. 中國中醫(yī)藥科技， 2003， 10（2）：111-112.

[16] 劉曉燕， 鄒青峰， 陳文晟， 等. 參麥注射液預(yù)防惡性腫瘤化療所致心臟毒性及骨髓反應(yīng)的臨床觀察. 廣西醫(yī)學(xué)， 2012， 34（11）：1578-1579.