張 紅 綜述,張覘宇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 400010)

·綜 述·

心理應(yīng)激對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者母兒的影響及作用機(jī)制探討

張 紅 綜述,張覘宇△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 400010)

流產(chǎn),習(xí)慣性；心理應(yīng)激；妊娠；胎兒

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是指與同一配偶發(fā)生連續(xù) 2次或 2次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)生率一般約占育齡期婦女1%～5%，且有逐年增長的趨勢，是威脅育齡期女性生殖健康的常見疾病之一[1]。RSA病因復(fù)雜，除染色體、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌因素、生殖道感染外，約50%的RSA患者為不明原因性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)。近年來有學(xué)者提出心理精神因素與RSA可能互為因果關(guān)系，有臨床報道約50%的患者自然流產(chǎn)后會出現(xiàn)嚴(yán)重的心理創(chuàng)傷，包括悲傷、抑郁、焦慮等負(fù)性情緒，10%～50%女性流產(chǎn)后出現(xiàn)抑郁，負(fù)性情緒可能持續(xù)至流產(chǎn)后6個月到1年[2]。RSA患者反復(fù)流產(chǎn)引起的這些負(fù)性情緒作為應(yīng)激原，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫(NEI)系統(tǒng)之間的相互作用，激活體內(nèi)多個神經(jīng)內(nèi)分泌軸、免疫-炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)，影響孕婦身心健康和胎兒發(fā)育，嚴(yán)重者導(dǎo)致并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局，如妊娠期高血壓疾病(HDCP)、產(chǎn)后抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、早產(chǎn)兒等。本文就心理應(yīng)激對RSA患者母體及子代發(fā)生近遠(yuǎn)期不利影響及作用機(jī)制綜述如下。

1 心理應(yīng)激對RSA患者的影響

國內(nèi)外大量研究表明，有RSA病史的婦女大多遭受流產(chǎn)后身體及心理的影響，而社會效應(yīng)暴露增加的家庭問題和婚姻問題更是增加了RSA女性的心理壓力，容易出現(xiàn)心理應(yīng)激。RSA患者至少經(jīng)歷2次流產(chǎn)，病程時間相對較長，過度的心理應(yīng)激影響其身心健康。過度應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體處于異?？哼M(jìn)狀態(tài)，激活體內(nèi)NEI系統(tǒng)，釋放多種激素、活性物質(zhì),通過各種放大調(diào)節(jié)機(jī)制，機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,進(jìn)而可導(dǎo)致妊娠期疾病及孕產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。Fichna等[3]研究表明流產(chǎn)、早產(chǎn)、HDCP等妊娠期相關(guān)疾病與情緒反應(yīng)有關(guān)，孕期焦慮、緊張等負(fù)性情緒可引起交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)亢進(jìn)，導(dǎo)致全身小動脈痙攣，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，易發(fā)生HDCP，也會引起胎盤缺血缺氧，誘發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)等。臨床發(fā)現(xiàn)焦慮緊張的孕婦孕期更容易出現(xiàn)妊娠劇吐，而心理干預(yù)后癥狀有一定緩解。國內(nèi)研究表明，孕婦分娩前焦慮、緊張的心理因素是造成非醫(yī)學(xué)指征剖宮產(chǎn)增加的主要原因，遠(yuǎn)期母兒的并發(fā)癥也相對增多。國外研究顯示，孕期心理應(yīng)激可能導(dǎo)致先兆子癇和胎兒窘迫、宮縮乏力、產(chǎn)程延長、產(chǎn)后出血量增加、非意愿剖宮產(chǎn)率升高等并發(fā)癥[4]。大量動物和人類研究表明,應(yīng)激過強(qiáng)能增加機(jī)體對感染性疾病的易感性和疾病發(fā)展的嚴(yán)重程度。妊娠期女性激素敏感，心理應(yīng)激狀態(tài)易引起孕婦激素異常變化，陰道的酸性環(huán)境隨之發(fā)生改變，加上妊娠本身的免疫抑制作用，陰道微生態(tài)平衡易被打破，妊娠期易發(fā)生生殖道感染，如陰道炎、絨毛膜羊膜炎等，增加了胎兒宮內(nèi)感染的風(fēng)險,且感染是誘發(fā)胎膜早破、流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒疾病等并發(fā)癥的高危因素之一[5]。

妊娠期是女性的心理敏感期，尤其是RSA女性，孕期更易出現(xiàn)抑郁、焦慮癥狀，部分患者出現(xiàn)PTSD、人際關(guān)系敏感、睡眠障礙等軀體癥狀，甚至發(fā)展為產(chǎn)后抑郁癥，很多研究表明進(jìn)行健康宣教或心理干預(yù)治療的患者，治療效果顯著，值得臨床借鑒。

2 心理應(yīng)激對子代的影響

妊娠期女性經(jīng)歷社會心理和情感上的適應(yīng)性變化，心理脆弱，孕期焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)直接影響孕婦的軀體功能及社會功能，間接影響宮內(nèi)環(huán)境，對胎兒的生長發(fā)育及遠(yuǎn)期生命健康也會造成永久性的影響。

2．1 對妊娠結(jié)局的影響 孕期母胎關(guān)系密切，胎兒所需氧氣及營養(yǎng)成分，均需母體通過胎盤傳遞胎兒，孕母在不同時期發(fā)生的焦慮、抑郁等不良應(yīng)激都可能影響母體子宮動脈血流灌注及營養(yǎng)物質(zhì)攝入，間接影響胎兒生長發(fā)育，可能造成胎兒宮內(nèi)缺氧、胎兒宮內(nèi)生長受限(FGR)、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)死亡等不良妊娠結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)臨床孕期情緒波動較大的孕婦，如RSA患者，孕早期容易出現(xiàn)流產(chǎn)或胚胎停育，孕中晚期出現(xiàn)早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒、FGR、胎兒畸形等情況較正常育齡期女性常見[6]。Carmichael等[7]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦長期處于緊張狀態(tài)會增加胎兒發(fā)生唇裂、腭裂、腦畸形、心臟畸形等出生缺陷的危險性，推測可能與母體及胎兒體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(GC)、兒茶酚胺類激素(CA)增多、胎盤胎兒血供不足有關(guān)。以上研究表明，孕婦在持續(xù)情緒心理應(yīng)激下將增加自發(fā)流產(chǎn)和出生缺陷胎兒及智力低下胎兒的危險性,且母體的心理狀況與發(fā)生母兒并發(fā)癥有顯著的關(guān)系。

2．2 對子代生長發(fā)育的影響 胎兒期是生長發(fā)育的關(guān)鍵，孕母孕期心理應(yīng)激會對胎兒生長發(fā)育產(chǎn)生影響，并影響子代成年期的身心健康。Laplante等[8]研究孕早期經(jīng)歷暴風(fēng)雪災(zāi)害有明顯心理應(yīng)激的孕婦，觀察其后代智力及語言能力，結(jié)果顯示胎兒腦發(fā)育不良，幼兒期智力水平和語言能力表現(xiàn)低下。一些前瞻性研究顯示，產(chǎn)前心理應(yīng)激對其子代發(fā)生睡眠障礙、情緒障礙、多動癥、品行障礙的概率明顯增加,且與母體孕期應(yīng)激水平呈正相關(guān)[9]。動物實驗證實孕期應(yīng)激可引起子代海馬結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致記憶和空間辨別能力下降，并會對子代的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生持久的影響[10]。Buss等[11]也通過實驗得出母孕期的焦慮情緒可能引起子代大腦灰質(zhì)體積改變，影響子代的神經(jīng)發(fā)育、情感和認(rèn)知水平，增加子代在兒童期、成年期的孤獨癥、抑郁癥及患精神疾病的風(fēng)險。此外，心理應(yīng)激對胚胎/胎兒內(nèi)環(huán)境改變與兒童期或成年后糖耐量異常、肥胖、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病易感性密切相關(guān)[12]。

3 孕期心理應(yīng)激作用機(jī)制探討

3.1 心理應(yīng)激與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

3.1.1 母體/子代下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸) 研究發(fā)現(xiàn)，RSA心理應(yīng)激機(jī)制可能與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。HPA軸是應(yīng)激反應(yīng)中重要的中介系統(tǒng)。HPA軸及其所分泌的激素參與調(diào)節(jié)機(jī)體活動的基本過程,并通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)激素水平,完成機(jī)體正常代謝。在機(jī)體的適應(yīng)與代償反應(yīng)中起著十分重要的作用。急性或慢性持久的壓力對患者的行為和生理產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響到HPA軸[13]。當(dāng)應(yīng)激源激活應(yīng)激系統(tǒng)后,大腦邊緣系統(tǒng)依次激活HPA軸，分泌大量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、GC等激素，通過胎盤傳遞給胎兒，同時也能激活胎兒HPA軸系統(tǒng)，促進(jìn)胎兒自身GC的分泌。高水平GC通過反饋調(diào)節(jié)，引起調(diào)控生長發(fā)育的激素軸變化，進(jìn)一步影響生長發(fā)育。HPA軸釋放的CRH、GC等激素進(jìn)入大腦細(xì)胞，通過腦區(qū)CRH受體作用，影響胎兒海馬發(fā)育，影響胎兒的神經(jīng)功能、情緒、認(rèn)知功能[11]。HPA軸激活也可誘導(dǎo)前列腺素、縮宮素分泌，誘發(fā)宮縮引起早產(chǎn)。

3.1.2 藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸 應(yīng)激時，除了HPA軸起作用外，自主神經(jīng)系統(tǒng)活動亦增強(qiáng)，二者都起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，受到大腦邊緣系統(tǒng)的調(diào)控，母體和胎兒應(yīng)激時會增強(qiáng)自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性，激活交感腎上腺-髓質(zhì)系統(tǒng)引起兒茶酚胺類腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)等釋放，長期處于交感神經(jīng)興奮狀態(tài)，引起母兒心率增快、血壓升高，母兒發(fā)生心血管疾病的潛在風(fēng)險增加，而孕期胎兒持續(xù)暴露于高水平的CA環(huán)境下，子宮血管強(qiáng)烈收縮，胎盤血供減少，間接影響胎兒，孕期發(fā)生胚胎停育、流產(chǎn)及胎兒發(fā)育畸形、FGR、早產(chǎn)等風(fēng)險增加[8]。也有研究報道，孕期心理應(yīng)激孕婦其胎兒的胎心率加快，胎動頻繁，影響胎兒的睡眠模式及宮內(nèi)活動，增加臍帶纏繞、胎兒窘迫等風(fēng)險。

3.1.3 下丘腦-垂體-卵巢軸(HPOA) HPOA是容易受應(yīng)激影響的一個系統(tǒng)，其調(diào)控人的月經(jīng)周期及排卵周期，同時下丘腦的功能又受大腦皮質(zhì)的制約，RSA患者不良情緒直接通過大腦皮層干擾HPOA 的功能，導(dǎo)致月經(jīng)周期紊亂，引起排卵障礙、月經(jīng)紊亂、黃體功能不全等內(nèi)分泌功能紊亂，可繼發(fā)性引起流產(chǎn)或不孕。

3.2 心理應(yīng)激與免疫、炎癥反應(yīng) 心理神經(jīng)免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激對機(jī)體的影響主要是通過NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，改變體內(nèi)正常的免疫狀態(tài)，誘發(fā)免疫失衡，是引起不良妊娠結(jié)局的主要原因[14]。研究認(rèn)為，慢性心理應(yīng)激和心理系統(tǒng)疾病尤其是重度抑郁癥與降低機(jī)體適應(yīng)性、獲得性免疫和炎癥的激活有關(guān)[15]。心理應(yīng)激可調(diào)節(jié)炎癥因子基因表達(dá)，提高機(jī)體炎癥因子水平。目前研究認(rèn)為正常妊娠屬于半同種異體移植，胎兒不受母體免疫系統(tǒng)的排斥，主要是因為母-胎界面發(fā)揮了免疫耐受的關(guān)系。近年來研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期免疫耐受是由TH1、TH2、TH17、Treg細(xì)胞共同調(diào)節(jié)的，任何一方異常平衡就會打破，導(dǎo)致妊娠失敗[16]。心理應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)分泌大量GC等激素，激活免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)系統(tǒng)如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活性增加，導(dǎo)致TH1/TH2及TH17/Treg細(xì)胞比例失衡、自然殺傷細(xì)胞數(shù)目的異常，以及它們分泌的干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)，白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-10、 IL-17等炎癥因子的異常， 導(dǎo)致免疫平衡紊亂，引起免疫系統(tǒng)對胚胎的攻擊可能導(dǎo)致流產(chǎn)。趙靜等[17]采用自評量表(SCL-90)對142例URSA患者及102例健康孕婦心理狀態(tài)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)URSA患者有明顯心理應(yīng)激現(xiàn)象， 且URSA患者TH1細(xì)胞炎性因子IFN-γ、TNF-α水平高于對照組，而TH2細(xì)胞炎性因子IL-4、IL-10水平低于對照組，提示URSA患者TH1/TH2細(xì)胞偏移，予以心理干預(yù)治療后，試驗組上述免疫指標(biāo)有向TH2轉(zhuǎn)換趨勢且妊娠率提高。國外很多數(shù)據(jù)也驗證了RSA患者有TH1/TH2細(xì)胞偏移且有明顯焦慮情緒，提示心理應(yīng)激可能參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫-炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)流產(chǎn)的發(fā)生。

3.3 心理應(yīng)激與氧化損傷 目前，研究認(rèn)為氧化應(yīng)激損傷可能是RSA的病理機(jī)制之一。氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化物生成與抗氧化物的不平衡導(dǎo)致的，大量臨床試驗及動物實驗發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激可產(chǎn)生大量自由基,造成脂質(zhì)過氧化物堆積,抗氧化能力降低,活性氧等自由基的產(chǎn)生與清除失衡。有研究表明產(chǎn)前心理應(yīng)激、體內(nèi)GC過高都會引起氧化應(yīng)激損傷，破壞胚胎著床及胎盤的分化發(fā)育，可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期等病理妊娠有關(guān)[18]。也有學(xué)者認(rèn)為，氧化應(yīng)激與排卵、受精、胚胎著床有關(guān)系，參與不孕不育相關(guān)疾病病理生理過程。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激狀態(tài)下小鼠卵巢組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活力均較對照組明顯偏低，丙二醛(MDA)活力較對照組明顯升高，驗證了心理應(yīng)激可以導(dǎo)致小鼠卵巢的氧化損傷[19]。部分動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前心理應(yīng)激對子代神經(jīng)的影響與海馬氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，但在人類這方面研究報道較少，有待進(jìn)一步研究。

4 心理評估及干預(yù)

妊娠作為女性的重要生活事件，妊娠婦女不僅有生理的改變，孕期心理也會有微妙變化，尤其是RSA患者，在面臨既往不良孕產(chǎn)事件、孕期壓力事件、妊娠相關(guān)焦慮、孕期合并癥和并發(fā)癥等情況均會導(dǎo)致孕期心理應(yīng)激，嚴(yán)重孕期心理應(yīng)激會對母兒均造成不良影響，形成惡性循環(huán)。因此對RAS患者進(jìn)行心理輔助治療具有一定的臨床意義。目前，已有學(xué)者對RAS患者心理進(jìn)行關(guān)注，趙靜等[17]發(fā)現(xiàn)對RSA患者采用常規(guī)治療輔以支持心理療法、暗示療法、放松訓(xùn)練等心理干預(yù)治療后，患者不僅心理焦慮、抑郁情緒明顯減輕，而且調(diào)節(jié)了患者機(jī)體的免疫功能，提高了妊娠率。Ziedenberg等[20]通過認(rèn)知行為療法、正念減壓，放松訓(xùn)練和引導(dǎo)圖像等心理干預(yù)的方法幫助RSA患者減少焦慮和抑郁，增強(qiáng)了她們對待下次妊娠的自信心和期待感。此外，對于高危RAS患者評估心理狀態(tài)，很多研究表明測量人群唾液或血液中皮質(zhì)醇含量，可作為篩查心理壓力的臨床指標(biāo)，也可應(yīng)用妊娠壓力量表、焦慮自評量表(SAS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、抑郁自評量表(SDS)、愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)等進(jìn)行心理壓力篩查；對于篩查出的高危人群采用面對面交談、電話訪視、視聽教育及各類知識講座等形式，實施音樂療法、放松訓(xùn)練(肌肉放松、呼吸放松、冥想放松、運動放松)、認(rèn)知行為療法、合理情緒療法、生物反饋療法、社會支持療法等干預(yù)手段，對高危孕產(chǎn)婦進(jìn)行心理干預(yù)，已逐漸受到關(guān)注。

綜上所述，RSA給患者本人及家庭造成嚴(yán)重心理創(chuàng)傷，RSA病史孕婦長期心理應(yīng)激對母兒造成的不良影響不容忽視。盡管RSA病因及治療復(fù)雜，但臨床上重視RSA患者心理壓力篩查，使用心理防治措施，提高患者應(yīng)對能力，對改善RSA患者心理狀態(tài)，提高疾病治療效率，穩(wěn)定患者焦慮、抑郁情緒，減輕心理痛苦，提高RSA患者的生活質(zhì)量及妊娠成功率具有一定臨床價值。

[1]羅麗蘭．不孕與不育[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：359-360．

[2]Lok IH,Neugebauer R.Psychological morbidity following miscarriage[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2007,21(2):229-247.

[3]Fichna J,Janecka A,Costentin J,et al.The endomorphin system and its evolving neurophysiological role[J].Pharmacol Rev,2007,59(1):88-123.

[4]Kramer MS,Lydon J,Séguin L,et al.Stress pathways to spontaneous preterm birth:the role of stressors,psychological distress,and stress hormones[J].Am J Epidemiol,2009,169(11):1319-1326.

[5]曾映芳.孕期生殖道感染對妊娠結(jié)局的不良影響[J].實用婦科內(nèi)分泌雜志,2015，20(8):65.

[6]黃劍青，陳惠霞，葉敏儀，等．淋巴細(xì)胞主動免疫治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療效果觀察[J]．安徽醫(yī)藥，2014，40(5)：872-873,874．

[7]Carmichael SL,Shaw GM,Yang W,et al.Maternal stressful Life events and risks of birth defects[J].Epidemiology,2007,18(3):356-361.

[8]Laplante DP,Barr RG,Brunet A,et al.Stress during pregnancy affects general intellectual and language functioning in human toddlers[J].Pediatr Res,2004,56(3):400-410.

[9]Hobel C,Culhane J.Role of psychosocial and nutritional stress on poor pregnancy outcome[J].J Nutr,2003,133(5 Suppl 2):1709S-1717S.

[10]Chutabhakdikul N,Surakul P.Prenatal stress increased Snk Polo-like kinase 2,SCF β-TrCP ubiquitin ligase and ubiquitination of SPAR in the hippocampus of the offspring at adulthood[J].Int J Dev Neurosci,2013,31(7):560-567.

[11]Buss C,Davis EP,Muftuler LT,et al.High pregnancy anxiety during mid-gestation is associated with decreased gray matter density in 6-9-year-old children[J].Psychoneuroendocrinology,2010,35(1):141-153.

[12]Tate EB,Wood W,Liao Y,et al.Do stressed mothers have heavier children? A meta-analysis on the relationship between maternal stress and child body mass index[J].Obesity Reviews,2015,16(5):351-361.

[13]Belda X,Fuentes S,Daviu N,et al.Stress-induced sensitization:the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and beyond[J].Stress,2015,18(3):269-279.

[14]Wohleb ES,Mckim DB,Sheridan JF,et al.Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation:a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior[J].Front Neurosci,2015,8:447.

[15]Slavich GM,Irwin MR.From stress to inflammation and major depressive disorder:a social signal transduction theory of depression[J].Psychol Bull,2014,140(3):774-815.

[16]Peck A,Mellins ED.Plasticity of T-cell phenotype and function:the T helper type 17 example[J].Immunology,2010,129(2):147-153.

[17]趙靜,王松峰,臘曉琳，等.反復(fù)自然流產(chǎn)患者心理健康狀況及機(jī)體免疫狀態(tài)的研究[J].中國婦幼保健,2013,28(24):3976-3978.

[18]Thompson LP,Al-Hasan Y.Impact of oxidative stress in fetal programming[J].J Pregnancy,2012,2012:1802-1804.

[19]肖衛(wèi)榮，袁照清，余玉珍，等．大豆異黃酮對心理應(yīng)激所致小鼠卵巢氧化損傷的保護(hù)作用[J]．實用臨床醫(yī)學(xué)，2012，13(12)：15-18．

[20]Ziedenberg H,Raz I,Bashiri A.The health caregiver′s perspective:the importance of emotional support for women with recurrent RPL[M].Recurrent Pregnancy Loss:Springer International Publishing,2016.

張紅(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)研究?！?/p>

，E-mail:1317954623@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.043

R714

A

1671-8348(2017)11-1562-03

2016-11-18

2017-01-21)