王家卉,陳藝璐 綜述,洪芬芳,楊樹龍 審校

(南昌大學醫(yī)學部:1.基礎醫(yī)學院生理教研室；2.臨床醫(yī)學1203班;3.醫(yī)學實驗教學中心，南昌 330000)

·綜 述·

一氧化氮與阿爾茨海默病發(fā)病機制及治療的研究進展*

王家卉1,2,陳藝璐1,2綜述,洪芬芳3,楊樹龍1△審校

(南昌大學醫(yī)學部:1.基礎醫(yī)學院生理教研室；2.臨床醫(yī)學1203班;3.醫(yī)學實驗教學中心，南昌 330000)

阿爾茨海默?。灰谎趸?；淀粉樣β蛋白；老年人

阿爾茨海默病(alzheimer′s disease,AD)是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認知障礙、智力衰退和人格改變?yōu)樘卣?。NO是神經(jīng)系統(tǒng)中的重要信號分子，參與了AD的發(fā)病過程。NO與Aβ生成密切相關，并通過影響腦血管血流、氧化氮化應激、異常的相關信號通路以及炎癥因子等影響AD發(fā)病，本文對NO參與AD的發(fā)病機制及治療的相關研究最新進展進行了綜述。

AD即老年癡呆癥，是一種彌漫性中樞神經(jīng)退行性疾病。AD的病因十分復雜，其發(fā)病機制尚不清楚。目前，已進入臨床使用的藥物和絕大部分處于研究階段的藥物都只能減緩AD發(fā)病進程，尚缺乏可完全逆轉(zhuǎn)該疾病進程的藥物。NO是神經(jīng)系統(tǒng)中的重要信號分子，生理條件下由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) 催化生成。在病理條件下，NO通過胞內(nèi)各種信號通路調(diào)節(jié)與AD發(fā)病相關的β淀粉樣蛋白沉積、tau 異常磷酸化等特征性病理改變。

1 外源性和內(nèi)源性NO與β淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)

Aβ沉積形成的老年斑是AD的一個特征性病理改變。Aβ學說認為Aβ從可溶狀態(tài)到不溶狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是AD發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié)，但其具體作用機制還不清楚。目前很多研究認為，NO是Aβ與AD間聯(lián)系的中間環(huán)節(jié)。Aβ可以通過3種NOS影響NO的生成，其對誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和神經(jīng)型一氧化氮合成酶(neuron nitric oxide synthase,nNOS)的作用各不相同，Aβ所誘導的NO水平升高可以促進AD的延續(xù)與發(fā)展；同時3種亞型的NOS又是Aβ活性的主要調(diào)節(jié)劑。Won等[1]報道：永久的雙側(cè)頸總動脈閉塞(bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO)會造成學習和記憶功能下降，Aβ和血管炎癥標志物增多。外源性NO供體S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)治療可以提高內(nèi)皮細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞對Aβ的攝取，抑制β-分泌酶和Aβ的分泌，從而發(fā)揮抗炎和抗淀粉樣變的作用，顯著提高BCCAO小鼠的學習記憶功能。Cai等[2]發(fā)現(xiàn)低濃度NO供體硝普鈉(SNP,0.01和0.1 μmol/L)抑制淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site APP-clea ving enzyme 1，BACE1)的表達，從而抑制淀粉樣前蛋白(amyloid precursor protein,APP)裂解并減少Aβ產(chǎn)生；較高濃度SNP(10和20 μmol/L)處理后BACE1表達增加，Aβ產(chǎn)生增加。SNP對APP加工的雙向調(diào)節(jié)作用可由特定的NO清除劑c-PTIO完全阻斷。因此低濃度(生理)NO抑制APP淀粉樣加工，而超高濃度(病理)NO促進APP加工。這項研究為未來AD治療提供了潛在分子靶點。

1.1 eNOS/NO途徑與Aβ Aβ可通過減少NO的生物利用度促進AD的發(fā)展。在血管內(nèi)皮細胞中由eNOS產(chǎn)生的脂溶性NO可以很快經(jīng)細胞膜向下擴散進入平滑肌細胞，使其松弛，擴張血管。Aβ通過抑制eNOS依賴的NO生成使血管舒張功能失調(diào)，減少腦血流造成大腦灌注不足，導致AD患者認知降低和神經(jīng)退化[3-4]。

eNOS和NO缺乏或異常會增加Aβ沉積并產(chǎn)生認知能力受損。在缺乏NO的體外培養(yǎng)人血管內(nèi)皮細胞中，APP和BACE1的表達增多，導致Aβ1-40和Aβ1-42分泌增多。而在eNOS基因敲除小鼠腦微血管和腦組織內(nèi)也常發(fā)生這種現(xiàn)象，并表現(xiàn)出認知能力受損。此外，先天性eNOS失活會導致小膠質(zhì)細胞的活化并促進大腦的炎癥反應。有研究利用eNOS缺乏的鼠模型證明了內(nèi)皮源性NO的慢性丟失對AD有關病理如APP的表達和加工，Aβ生成等的促進作用。然而這不是一個傳統(tǒng)的AD鼠模型，鼠Aβ與人Aβ對相應機體的作用不完全相同，如鼠Aβ不形成原纖維，因此高濃度的鼠Aβ并不導致鼠腦斑塊的形成。未來的研究需驗證在缺乏eNOS的AD鼠模型中內(nèi)皮源性NO對AD病程發(fā)展的影響[5-6]。由此，內(nèi)皮源性NO的保護可能是AD治療的潛在靶點。

Wang等[7]觀察到AD、高血壓和大腦淀粉樣血管病常常同時發(fā)生，并具有相似之處，推測脯氨酸異構(gòu)酶1(Pin1)、eNOS、Aβ三者之間可能存在反饋回路：Pin1可抑制Aβ的產(chǎn)生并增強eNOS的活性，Aβ和eNOS可以共同抑制這一回路。Pin1和eNOS不但可以抑制Aβ的產(chǎn)生，還可以加速Aβ的消除，防止Aβ在微血管中沉積。另外，這兩者還可以舒張血管，避免血壓升高。然而這一精密的循環(huán)一旦被打破，就會導致Aβ沉積、微血管出血和血壓升高，最后導致AD等。這一假說對三者的關系提出了一種新的觀點：即三者之間存在分子級聯(lián)關系，其預防、診斷和治療可聯(lián)合進行。這種觀點有待進一步驗證。

1.2 nNOS/NO途徑與Aβ nNOS于神經(jīng)元細胞中產(chǎn)生NO。Molokanova等[8]在原代培養(yǎng)的小鼠大腦皮層細胞中，發(fā)現(xiàn)Aβ1-42低聚物通過激活NMDA型谷氨酸受體(NMDAR)，使細胞內(nèi)NO顯著增加，且暴露于低聚Aβ后，出現(xiàn)突觸內(nèi)谷氨酸受體減少和突觸外谷氨酸受體增加的現(xiàn)象。突觸內(nèi)與突觸外谷氨酸受體對神經(jīng)元的存活起著相反的作用，研究發(fā)現(xiàn)，突觸外谷氨酸受體(eNMDAR)是Aβ誘導神經(jīng)元釋放NO的關鍵。eNMDAR介導的NO的增加會使動力相關蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)和細胞周期蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5,Cdk5)硝基化，損傷突觸，造成Aβ誘導的突觸損傷,導致AD患者腦中出現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡紊亂。因此，可減少突觸損傷和神經(jīng)毒性的eNMDAR拮抗劑或許對AD有治療作用，但還需進一步研究。

1.3 iNOS/NO途徑與Aβ AD的部分炎癥應答是iNOS增加導致NO生成增多造成的，而Aβ可以促進iNOS表達及NO生成。小神經(jīng)膠質(zhì)細胞經(jīng)Aβ激活后可以誘導炎癥介質(zhì)的合成和分泌，包括白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、生長因子、趨化因子及巨噬細胞炎性蛋白等。組織在炎癥反應中誘導表達iNOS生成大量NO[9]。NO促進血管擴張充血、水腫，促進細胞毒性作用及細胞因子依賴的介質(zhì)作用等炎癥反應，參與誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應及突觸丟失的過程，或直接損傷神經(jīng)元，最終導致神經(jīng)退行性改變。Dursun等[10]發(fā)現(xiàn)了一種Aβ誘導產(chǎn)生iNOS的新機制，即維生素D-VDR(vitamin D receptor,VDR)通路破壞。他們發(fā)現(xiàn)，Aβ可誘導iNOS的表達，而維生素D處理后可以減輕Aβ誘導的皮層神經(jīng)元的細胞毒性和抑制iNOS的表達上調(diào)。表明Aβ誘導iNOS表達是通過阻斷維生素D-VDR通路介導的。維生素D可否用于AD治療及維生素D缺乏可否看做AD的危險因素，有待證實。

同時，iNOS的表達增加和NO水平的升高又會反作用于Aβ，促進Aβ的聚集。 Kummer等[11]將鼠Aβ的酪氨酸10位點硝酸化[(3NTyr(10)-Aβ)]。發(fā)現(xiàn)在過度表達APP或早老素1(PS1)鼠和AD鼠大腦中，Aβ的硝化加快Aβ的聚集，并在Aβ斑塊核心有硝化反應。iNOS缺乏或者口服iNOS抑制劑L-NIL會顯著減少APP/PS1鼠中3NTyr(10)-Aβ和Aβ沉積，緩解意識紊亂。另外，將3NTyr(10)-Aβ注入APP/PS1小鼠的大腦中可誘發(fā)Aβ變性。表明iNOS在AD發(fā)病中具有修飾作用，是AD的一個潛在治療靶點。Kummer等[12]研究AD中iNOS的增加對兩種Aβ降解酶[胰島素降解酶(IDE)和腦啡肽酶]活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體外NO供體Sin-1可以抑制IDE活性，但不影響腦啡肽酶。表明iNOS上調(diào)可通過對IDE的負調(diào)控破壞Aβ的降解，促進Aβ斑塊形成。因此，iNOS活性的缺失對Aβ的失活有積極作用，對AD有治療意義。

2 NO調(diào)節(jié)腦血流改善AD癥狀

NO與腦血管的舒縮功能密切相關。去甲腎上腺素(NE)和乙酰膽堿(Ach)被認為分別是交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)釋放的具有代表性的收縮和舒張血管的物質(zhì)。交感神經(jīng)末梢釋放的NE作用于鄰近的副交感膽堿能神經(jīng)突觸前β2-腎上腺素能受體，促進NO釋放，增強血管舒張[13]。血管內(nèi)皮的緊張度與eNOS有關。eNOS生成的NO擴散至內(nèi)皮下的平滑肌，激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使得cGMP含量增加，隨后平滑肌松弛引起血管舒張。若局部脈管系統(tǒng)功能紊亂，會導致大腦灌注不足而誘發(fā)AD等疾病[14]。Tan等[15]發(fā)現(xiàn)局部eNOS缺乏導致年齡相關的自發(fā)性血栓性腦梗死及漸進的大腦淀粉樣血管病和認知障礙，并且局部eNOS缺乏引起的腦梗死與AD的腦血流量分布模式相匹配。腦灌注不足被認定為AD臨床前階段的一個標志，是否與AD發(fā)病有因果關系尚不清楚。相對于缺血致嚴重低灌注，eNOS缺乏可能會導致輕微的但更多的慢性低灌注，這是AD血流障礙的新的病理生理機制。Jeynes等[16]發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)纖維纏繞(neurofibrillary tangles，NFTs)和老年斑(senile plaques，SPs)存在的情況下，毛細血管中eNOS的出現(xiàn)與NFTs 和SPs的出現(xiàn)呈現(xiàn)明顯的負相關。雷帕霉素是雷帕霉素靶蛋白(TOR)的抑制劑，可治療AD。Lin等[17]發(fā)現(xiàn)改善大腦血流量(CBF)和血管密度，減少腦淀粉樣血管病和微血管出血，可以提高認知功能。同Ach一樣，雷帕霉素治療可誘導大腦皮層中eNOS活化和NO釋放，促進大腦血管內(nèi)皮NO釋放。給予NOS抑制劑(L-NG-硝基精氨酸甲酯)，可逆轉(zhuǎn)雷帕霉素的血管舒張和保護作用，表明雷帕霉素通過激活NOS改善AD鼠血管密度和大腦血流量。

3 氮氧化應激是AD發(fā)生的關鍵步驟

Malinski等[18]認為NO能夠引起氧化應激。NO能夠迅速與超氧陰離子(O2-)反應生成過氧硝酸鹽(ONOO-)。ONOO-是體內(nèi)強氧化劑,能夠氧化谷朧甘肽、蛋白硫醇等硫醇類物質(zhì)；還能硝化酪氨酸殘基；當二氧化碳存在時能與其反應生成NO2及CO3-,二者均為強氧化劑。NO2可與NO反應生成N2O3，從而生成S-亞硝基參與亞硝化反應。ONOO-、NO2和N2O3統(tǒng)稱為活性氮(reactive nitrogen species，RNS),與活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生混合效應,從而產(chǎn)生更為強烈的氧化氮化應激。生理情況下，活性氧自由基/活性氮自由基只有低水平的表達，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護信號通路。然而在病理情況下，ROS/RNS的產(chǎn)生顯著增加，細胞的抗氧化機制失衡，損害正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能。Drechscl等[19]認為氧化應激是神經(jīng)退行性變的根源而非其次要附帶現(xiàn)象，并提出ROS促成“年齡相關性神經(jīng)退化”，即隨著年齡增長，氧化損傷促進受影響大腦區(qū)域的蛋白質(zhì)聚集、代謝障礙和炎癥等特征性病變。氧化應激是AD的主要標志和治療靶點。研究顯示有如下幾方面因素可能導致AD大腦發(fā)生氧化應激。(1)線粒體是產(chǎn)生ROS的關鍵部位，AD患者中線粒體的功能紊亂可能增加ROS的產(chǎn)生和氧化應激。(2)Aβ在金屬離子(如Fe2+和Cu2+)存在時生成ROS。(3)在AD大腦中活化的神經(jīng)膠質(zhì)細胞可能分別通過NADPH氧化酶和iNOS產(chǎn)生過多的超氧化物和NO，增加的ROS可損害蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸[20]。

線粒體是ROS敏感的細胞器之一，線粒體功能退化與老齡化有關。細胞內(nèi)增多的氧化劑與促氧化劑也會損傷線粒體。過量的ROS不僅影響線粒體“能量工廠”的正常功能，而且反饋性增加ROS和RNS的產(chǎn)生。氧化應激下，NO水平升高可導致神經(jīng)元線粒體介導的細胞凋亡。細胞的自我吞噬是一種細胞內(nèi)的過程，它可以消除受損的細胞器，清除細胞質(zhì)中的致病性蛋白。在AD的體內(nèi)和體外模型中細胞自噬有對抗細胞凋亡的保護作用，NO對自噬具有調(diào)節(jié)作用。Shariatpanahi等[21]研究發(fā)現(xiàn)NOS抑制劑L-NG-硝基精氨酸(L-NAME)可劑量依賴地抑制細胞凋亡，還可以激活細胞自噬，延緩AD鼠模型神經(jīng)退化的過程。然而，細胞自噬的保護作用及凋亡的破壞作用可被很多因素影響，還需進一步研究(AD鼠模型中應用細胞自噬的誘導劑或抑制劑及是否應用L-NAME)證實NO信號中細胞自噬的確切作用。另外，NOS抑制劑是否可作為AD的治療方法也有待研究。

S-亞硝基化是一種由氧化還原介導的翻譯后加工，NO相關物質(zhì)共價結(jié)合在靶蛋白的半胱氨酸殘基上，從而形成亞硝基硫醇(SNOs)。正常情況下，蛋白質(zhì)的S-亞硝基化類似于蛋白質(zhì)的磷酸化，是一種細胞信號機制。但蛋白質(zhì)異常的S-亞硝基化會導致蛋白質(zhì)的錯折疊、線粒體裂變、突觸損傷和細胞凋亡等[22]。線粒體裂變蛋白1(Drp1)是一種調(diào)節(jié)線粒體裂變的GTP酶。Haun等[23]發(fā)現(xiàn)S-亞硝基化的DRP1的形成會導致線粒體過度裂解，伴隨樹突棘損傷，這標志著突觸的損傷。AD大腦中S-亞硝基化DRP1水平與對照組相比有所增加，這說明S-亞硝基化DRP1的形成代表一種僅出現(xiàn)在神經(jīng)退化時的異常信號旁路。另外，S-亞硝基化DRP1在AD患者外周血淋巴細胞也有增長。這些證據(jù)表明S-亞硝基化DRP1可以看做是AD的生物標志物。而用NOS抑制劑抑制NO生成之后，這些神經(jīng)毒性事件顯著減少了。因此，對S-亞硝基化DRP1合成的抑制或逆轉(zhuǎn)可能成為治療AD突觸和神經(jīng)元損傷的新靶點。

4 突觸穩(wěn)態(tài)與AD

AD鼠模型中，突觸功能異常出現(xiàn)在認知功能障礙前，僅當突觸的內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)改變時突觸抑制增加，如抑制利阿諾定受體(RyR)介導的鈣離子信號。然而，在疾病早期階段，突觸的生理表型是正常的。這表明具有代償機制以維持正常的海馬電路的輸出。NO具有突觸前促進囊泡釋放和谷氨酸傳輸?shù)淖饔?。Chakroborty等[24]發(fā)現(xiàn)在早期AD中抑制NOS后導致突觸抑制的增加，突觸的樹枝狀鈣離子釋放(這種釋放由RyR介導)減少。因此，NO在AD早期階段具有增加突觸傳遞性和可塑性的代償作用。然而NO在神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性中具有雙面作用。N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)是突觸后的谷氨酸受體,在記憶形成中起作用。Maher等[25]發(fā)現(xiàn)在AD的炎癥模型中NMDAR2B 亞單位過度表達，應用NOS抑制劑及iNOS抑制劑可改善行為紊亂，抑制Aβ合成及NMDAR過度生成，降低NO在大腦中的濃度。NO對突觸的雙重作用使AD的治療更為復雜。

5 展 望

AD的發(fā)病機制復雜，各學說之間相互聯(lián)系，至今沒有定論。相應的，現(xiàn)有藥物多是針對某一靶點，療效并不理想。NO在AD的多種發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，且可作為治療的靶點之一。然而NO與AD的關系復雜多變，在實驗和臨床方面均有必要進一步加強研究NO與AD之間的相關性，為開發(fā)治療AD這一疑難病癥新藥提供新途徑。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.041

國家自然科學基金項目(81660751，81660151，81260504)；江西省重點研發(fā)計劃項目(20161BBG70067)；江西省衛(wèi)生廳科技計劃項目(20132018)；南昌大學校級教學改革研究課題(NCUJGLX-14-1-111)。 作者簡介：王家卉(1994-)，本科，主要從事臨床醫(yī)學研究。△

,E-mail:slyang@ncu.edu.cn。

R363.2+1

A

1671-8348(2017)11-1555-04

2016-11-22

2017-01-25)