李成剛，李成國(guó)

(1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 豐都 408200；2.重慶市紅十字會(huì)醫(yī)院江北區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 江北 400020)

帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療進(jìn)展

李成剛1，李成國(guó)2

(1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 豐都 408200；2.重慶市紅十字會(huì)醫(yī)院江北區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 江北 400020)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)元變性疾病。隨著病程進(jìn)展，左旋多巴的療效逐漸減退，最終出現(xiàn)多種類(lèi)型運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，主要包括劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥、步態(tài)凍結(jié)、肌張力障礙；特別是疾病進(jìn)展期的患者出現(xiàn)異動(dòng)癥及肌張力障礙等并發(fā)癥時(shí)，臨床治療難度大。病程6～9年的PD患者中，41%～70%的患者存在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。本文通過(guò)廣泛查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，綜述目前處理PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的策略，為臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)以及處理PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥提供參考。

帕金森?。贿\(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；異動(dòng)癥；肌張力障礙；治療

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)元變性疾病。隨著病程進(jìn)展，左旋多巴的療效逐漸減退，最終出現(xiàn)多種類(lèi)型運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，特別是疾病進(jìn)展期的患者出現(xiàn)異動(dòng)癥及肌張力障礙等并發(fā)癥時(shí)，臨床治療難度大。病程6～9年的帕金森病患者中，41%～70%的患者存在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[1]。該病最終可能導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降甚至引起殘疾，因此如何準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)以及正確處理運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥成為臨床焦點(diǎn)。本文通過(guò)廣泛查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，綜述目前處理帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的策略，為臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)以及處理帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥提供參考。

1 劑末現(xiàn)象

1.1 劑末現(xiàn)象的定義以及特征

劑末現(xiàn)象是指在下一次既定給藥以前，帕金森病的癥狀再度出現(xiàn)。更準(zhǔn)確地說(shuō)，劑末現(xiàn)象與PD患者焦慮以及抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀亦相關(guān)[2]。

1.2 劑末現(xiàn)象的原因

劑末現(xiàn)象可以表現(xiàn)為急性或者慢性癥狀，除了突觸前多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致紋狀體系統(tǒng)多巴胺的水平下降以外，紋狀體系統(tǒng)突觸后膜的改變也是原因之一[2]。Olanow等經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)起病年齡小，使用左旋多巴的劑量，北美居住，女性，啟動(dòng)藥物治療前的統(tǒng)一帕金森病量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,UPDRS)第三部分評(píng)分以及第二部分評(píng)分高等均是劑末現(xiàn)象發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]。

1.3 劑末現(xiàn)象的處理

臨床上往往會(huì)采取增加給藥次數(shù)或換用多巴胺能激動(dòng)劑。亦可調(diào)整飲食，在服藥期間減少蛋白質(zhì)的攝入可以改善左旋多巴的吸收，讓部分患者病情緩解[4]。左旋多巴的調(diào)整策略，涉及到增加給藥次數(shù)或者增加單次給藥劑量。因?yàn)榉鍧舛纫约肮葷舛鹊淖兓町?，增加給藥次數(shù)療效難以預(yù)測(cè)；然而增加單次給藥劑量可能會(huì)引起峰濃度升高進(jìn)而引起異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[4]。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直在尋找新的可以提供持續(xù)、穩(wěn)定的左旋多巴血藥濃度的途徑。

1.3.1 卡比多巴左旋多巴控釋片-息寧 該藥是特別針對(duì)劑末現(xiàn)象研發(fā)的抗帕金森病藥物，與常規(guī)釋放型多巴制劑相比較其療效顯著，但是亦有研究認(rèn)為沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)。研究普遍認(rèn)為患者對(duì)息寧與常規(guī)釋放方式藥物的耐受性是相當(dāng)?shù)?控釋片對(duì)于夜間發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的患者更有效。息寧用于PD患者臨床研究結(jié)果迥異，原因可能與PD患者病情嚴(yán)重程度以及使用藥物的總體劑量有關(guān)。如果參與臨床試驗(yàn)的患者處于疾病的不同階段、藥物使用劑量差別迥異就更容易得到不同的結(jié)論。

1.3.2 Rytary 該藥是一種長(zhǎng)時(shí)程釋放的卡比多巴-左旋多巴復(fù)方制劑，有報(bào)道稱(chēng)該藥可以平均每日減少患者1.2小時(shí)“關(guān)”的時(shí)間，這種藥物因?yàn)楹刑厥獾暮诵?，可以?xún)?chǔ)存藥物以不同的速度釋放藥物，這與傳統(tǒng)的崩解片相比工藝上顯著不同[5]，該藥是在2015年1月上市用于治療PD的。Nausieda 等采用開(kāi)放式臨床研究，納入560位PD患者，其中450位患者初始治療采用常規(guī)多巴制劑，110位患者服用恩他卡朋，上述560位患者均換用為Rytary治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥安全性高，該藥會(huì)顯著改善劑末現(xiàn)象，而且不會(huì)增加異動(dòng)癥等副作用發(fā)生，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心，發(fā)生率在5.3%～7.3%[6]。

1.3.3 Duopa 在Rytary上市的同時(shí)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的另一個(gè)藥物Duopa，用于治療晚期PD患者癥狀波動(dòng)，該藥是卡比多巴-左旋多巴混懸液，經(jīng)皮胃空腸造瘺置管以混懸液形式直接進(jìn)入小腸，該藥可以使PD患者每日平均“關(guān)” 的時(shí)間減少1.9 h。美國(guó)AbbVie公司于2015年1月12日發(fā)布了FDA頒布的Duopa上市許可證。

1.3.4 阿樸嗎啡 長(zhǎng)期服用卡比多巴-左旋多巴的進(jìn)展期PD患者往往會(huì)涉及到使用輔助治療措施來(lái)處理療效減退現(xiàn)象，主要包括兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase inhibitor,COMTI)以及單胺氧化酶β抑制劑(monoamine oxidase type B inhibitor,MAOβI)。在使用卡比多巴及左旋多巴制劑的基礎(chǔ)上加用COMTI或者M(jìn)AOβI時(shí)候就很容易誘發(fā)異動(dòng)癥，這個(gè)時(shí)候必須減少多巴制劑的劑量。PD患者急性發(fā)作“關(guān)”的癥狀時(shí)候，可以采取皮下注射阿樸嗎啡處理。阿樸嗎啡主要用于進(jìn)展期PD患者在常用治療措施已經(jīng)充分使用下，仍然發(fā)作“關(guān)”癥狀時(shí)候。三甲氧苯酰胺建議作為PD患者術(shù)前用藥，以減少阿樸嗎啡導(dǎo)致的嚴(yán)重嘔吐、惡心等副作用。

2 卡比多巴-左旋多巴延遲反應(yīng)或者無(wú)反應(yīng)

PD患者可能會(huì)經(jīng)歷使用卡比多巴及左旋多巴制劑無(wú)反應(yīng)或延遲反應(yīng)階段，有研究指出該現(xiàn)象可能是由于胃排空延遲導(dǎo)致吸收障礙以及受體代謝異常[5]。處理辦法主要是促進(jìn)胃排空或者減少藥物在胃內(nèi)的分解釋放[7]。具體策略，包括在進(jìn)食左旋多巴制劑時(shí)減少蛋白質(zhì)的攝入，或者改用口腔崩解片。部分患者對(duì)卡比多巴以及左旋多巴制劑無(wú)反應(yīng)或者延遲反應(yīng)，可能需要采取皮下注射阿樸嗎啡。

3 步態(tài)凍結(jié)

3.1 步態(tài)凍結(jié)的特征

[7][8]譚恩美：《灶神之妻》，張德明、張德強(qiáng)譯，杭州：浙江文藝出版社，1999年，第26、48頁(yè)。

3.1.1 步態(tài)凍結(jié)的定義 處于疾病進(jìn)展期的PD患者，即使在規(guī)律服藥治療的情況下出現(xiàn)突然無(wú)法移動(dòng)或者感覺(jué)粘于地板上。約60%的晚期PD患者會(huì)發(fā)生步態(tài)凍結(jié)，而且男性較女性多見(jiàn)，以肌張力增高為主的PD患者較以震顫為主要癥狀的PD患者更容易發(fā)生。步態(tài)凍結(jié)一旦出現(xiàn)，強(qiáng)烈提示該患者很容易發(fā)生跌倒、骨折[8]。容易誘發(fā)步態(tài)凍結(jié)的常見(jiàn)情況包括焦慮和行走障礙。步態(tài)凍結(jié)往往在患者轉(zhuǎn)身、上臺(tái)階、過(guò)馬路，工作繁重，空間受限等情況下發(fā)生。

3.1.2 步態(tài)凍結(jié)病因 步態(tài)凍結(jié)的病理生理學(xué)機(jī)制不清，影像學(xué)研究提示與右側(cè)大腦半球頂葉外側(cè)面運(yùn)動(dòng)前區(qū)回路異常以及藍(lán)斑變性繼發(fā)去甲腎上腺素丟失有關(guān)。Peterson 等[42]采用功能核磁共振研究發(fā)現(xiàn)FOG陽(yáng)性與FOG陰性的PD患者比較存在顯著差別。在不同步態(tài)狀態(tài)下采集PD患者血氧依耐性核磁共振信號(hào)進(jìn)行研究。觀察組以及對(duì)照組分別進(jìn)行簡(jiǎn)單以及復(fù)查運(yùn)動(dòng)時(shí)候其β加權(quán)量前后均沒(méi)有出現(xiàn)顯著變化。但是，F(xiàn)OG陽(yáng)性與FOG陰性的患者比較發(fā)現(xiàn)，前者右側(cè)蒼白球β權(quán)重顯著低于后者。FOG陽(yáng)性患者右側(cè)大腦半球輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)域以及中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)亦存在β權(quán)重顯著下降。

3.2 步態(tài)凍結(jié)的處理

3.2.1 單胺氧化酶β抑制劑 目前很有限的資料顯示多巴胺能替代劑可以提高PD患者“開(kāi)”的時(shí)間窗，提高療效[9-10]。雖然這些藥物在改善PD患者步態(tài)方面效果較差，單胺氧化酶β抑制劑-司來(lái)吉蘭在減少早期以及進(jìn)展期PD患者發(fā)生步態(tài)凍結(jié)癥狀方面效果顯著[11]。另外雷沙吉蘭對(duì)于步態(tài)凍結(jié)亦有顯著療效[11]。在LARGO-PRESTO試驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)，雷沙吉蘭可以顯著改善進(jìn)展期PD患者UPDRS評(píng)分，特別是改善姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙、起步困難等情況[12]。

3.2.2 替代治療 比如使用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑阿托莫西汀,肉毒毒素，哌甲酯等目前沒(méi)有研究資料證實(shí)可以用于步態(tài)凍結(jié)。當(dāng)前阿托莫西汀建議用于PD患者注意力缺失以及激越癥狀[13]，但因?yàn)樵撍幵鰪?qiáng)了去甲腎上腺素能活動(dòng)，Jankovic等研究發(fā)現(xiàn)該藥與安慰劑比較并不能顯著改善PD患者步態(tài)障礙以及平衡評(píng)分[14]。注射肉毒毒素同樣是沒(méi)有顯著效果的，比如Wieler 團(tuán)隊(duì)選取12個(gè)患有步態(tài)凍結(jié)癥狀的PD患者，予以注射肉毒毒素，結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有效[15]。Giladi采取前瞻性研究，選取10位存在步態(tài)凍結(jié)并發(fā)癥的PD患者，經(jīng)腓腸肌肌肉注射肉毒毒素，經(jīng)過(guò)12周隨訪發(fā)現(xiàn)，癥狀改善平均時(shí)間窗僅僅6周。Fernandez團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了類(lèi)似的研究，采取雙盲、安慰劑對(duì)照研究方式，結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腓腸肌肌肉注射肉毒毒素有效。

3.2.3 腦深部電刺激 目前已有腦深部電刺激(deep-brain stimulation，DBS)治療步態(tài)凍結(jié)的研究[10,16]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)丘腦底核，雙側(cè)60 Hz低頻刺激，可以持續(xù)改善步態(tài)凍結(jié)癥狀6周以上[17]。DBS以60Hz刺激丘腦底核可以顯著改善步態(tài)同時(shí)改善吞咽困難、言語(yǔ)困難癥狀[18]。

3.2.4 其他輔助措施 單純依靠調(diào)整藥物來(lái)處理步態(tài)凍結(jié)效果非常有限，往往需要全面的護(hù)理，輔助運(yùn)動(dòng)設(shè)備等。臨床上發(fā)現(xiàn)采用越過(guò)障礙物、拉響警報(bào)、伴奏音樂(lè)行走等刺激可以改善“凍結(jié)” 癥狀[10,16]。2015年6月26日以色列特拉夫大學(xué)宣布取得重大進(jìn)步，智能手機(jī)APP可以預(yù)防PD患者發(fā)生步態(tài)凍結(jié)風(fēng)險(xiǎn)。

4 異動(dòng)癥

4.1 異動(dòng)癥的定義以及分型

異動(dòng)癥的定義：各種發(fā)生在左旋多巴直接作用下的不自主運(yùn)動(dòng)。PD患者在接受左旋多巴治療3至6年期間容易發(fā)生異動(dòng)癥，約30%～80%的患者受累，可以表現(xiàn)為偏側(cè)、全面性、甚至出現(xiàn)手足徐動(dòng)、眼球旋轉(zhuǎn)等固定部位的奇特癥狀[19-21]。異動(dòng)癥往往首先累及下肢，隨后波及上肢，軀干，頭頸部，呼吸肌，發(fā)聲肌等，小部分患者在首次使用多巴制劑即出現(xiàn)，大部分患者往往在使用多巴制劑數(shù)年才發(fā)生。部分患者因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)癥狀改善，對(duì)于出現(xiàn)輕微的異動(dòng)癥可以耐受，然而很多患者因?yàn)楫悇?dòng)癥狀嚴(yán)重難以承受[21-22]。異動(dòng)癥分兩型，包括峰濃度型、雙相型。

4.2 異動(dòng)癥的發(fā)生機(jī)制

峰濃度型異動(dòng)癥主要與血漿左旋多巴濃度過(guò)高有關(guān)，主要表現(xiàn)為累及上肢、軀干以及頸部的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)。雙相型異動(dòng)癥主要發(fā)生在左旋多巴治療起始以及藥效快結(jié)束時(shí)，主因血漿左旋多巴濃度波動(dòng)太大。雙相異動(dòng)癥主要發(fā)生于行走時(shí)候，往往與凍結(jié)癥狀伴行[22-23]。一項(xiàng)納入109位PD患者的回顧性研究顯示，PD患者發(fā)病年齡與發(fā)生異動(dòng)癥之間有顯著關(guān)聯(lián)，在使用卡比多巴-左旋多巴治療5年后，40～49歲起病的PD患者發(fā)生異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)是70%，70～79歲起病患者發(fā)生異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)是24%[24]。其他與異動(dòng)癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括基因、女性、PD病情嚴(yán)重程度。左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，各種運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥可以起源于大腦不同的部位。左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥主要與黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能損耗有關(guān)，與心跳刺激相關(guān)的感受器，紋狀體信號(hào)傳導(dǎo)改變，異常突觸引起的電回路改變均有關(guān)[25-26]。另有研究認(rèn)為非多巴胺能系統(tǒng)，比如谷氨酸能、阿片類(lèi)物質(zhì)，5-羥色胺系統(tǒng)等均與異動(dòng)癥有關(guān)。左旋多巴相關(guān)性異動(dòng)癥可由PD患者藥物治療方案的調(diào)整而誘發(fā)，包括增加卡左多巴左旋多巴劑量或增加多巴胺受體激動(dòng)劑或者增加左旋多巴增效劑。嚴(yán)重的異動(dòng)癥可能會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解、脫水，甚至生命危險(xiǎn)[25-26]。Utsumi等研究指出，與卡比多巴-左旋多巴比較，選用多巴胺能激動(dòng)劑啟動(dòng)PD患者治療可以延遲異動(dòng)癥的發(fā)生[27]。

4.3 異動(dòng)癥的處理

目前有多種辦法可以處理異動(dòng)癥。包括調(diào)整現(xiàn)用的藥物方案，添加輔助藥物，DBS治療等。早期的干預(yù)措施，可以選擇降低現(xiàn)用左旋多巴的劑量，或者停藥，或者使用左旋多巴增效劑，比如恩托卡朋。一般來(lái)說(shuō)，如果減少了多巴制劑的劑量，是很有必要添加多巴胺能激動(dòng)劑或者其他輔助治療藥物的。

4.3.1 普拉索克 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)CALM-PD (普拉索克與左旋多巴)用于帕金森病患者初始治療，經(jīng)過(guò)隨訪6年發(fā)現(xiàn)，普拉索克較左旋多巴顯著降低PD患者發(fā)生異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)(前者發(fā)生率20.4%，后者發(fā)生率36.8%)，但是兩種藥物在患者致殘率以及疼痛并發(fā)癥方面沒(méi)有顯著差別[28,31]。

4.3.2 左旋多巴-卡比多巴混懸液 Olanow 團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)小腸持續(xù)滴注左旋多巴-卡比多巴混懸液12周，較口服左旋多巴-卡比多巴顯著提高帕金森病患者癥狀改善的時(shí)間[30]。關(guān)于左旋多巴-卡比多巴混懸液安全性以及有效性方面，Zibetti 等人采用前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)59例并發(fā)異動(dòng)癥7年的PD患者，經(jīng)過(guò)治療后與基線比較，異動(dòng)癥發(fā)作時(shí)間從每日1.7 h減少到1.2 h，異動(dòng)癥導(dǎo)致的殘疾從1 h縮短到0.5 h[31]。雖然持續(xù)空腸輸注左旋多巴-卡比多巴混懸液已經(jīng)被證實(shí)可以減少異動(dòng)癥的發(fā)生，改善癥狀波動(dòng)但是這畢竟涉及到消化道手術(shù)，存在一定禁忌癥。

4.3.3 阿撲嗎啡 Colzi等人在皮下注射阿撲嗎啡治療異動(dòng)癥研究中，隨訪最短期間2.7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿撲嗎啡可以使異動(dòng)癥嚴(yán)重程度平均減少65%，同時(shí)減少85%異動(dòng)癥發(fā)作頻率以及持續(xù)時(shí)間。Katzenschlager等經(jīng)前瞻性研究6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)皮下持續(xù)注射阿樸嗎啡75.2 mg/d，可以顯著減少異動(dòng)癥發(fā)生[32]。但是也有研究認(rèn)為皮下持續(xù)注射阿樸嗎啡可以改善PD患者運(yùn)動(dòng)評(píng)分，卻一樣可能誘發(fā)異動(dòng)癥。以上研究提示阿樸嗎啡僅僅可以減少部分PD患者發(fā)生異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)，由于患者的耐受性以及該藥引起精神癥狀副作用，限制了該藥的使用。

4.3.4 N甲基D門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA) 受體拮抗劑 既往研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸NMDA受體通路在異動(dòng)癥發(fā)生中產(chǎn)生了作用，目前已有研究認(rèn)為NMDA 受體拮抗劑金剛烷胺可以顯著改善異動(dòng)癥。Wolf研究團(tuán)隊(duì)采用雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用金剛烷胺一年以上，可以持續(xù)顯著改善異動(dòng)癥。該研究隨訪3周發(fā)現(xiàn)異動(dòng)癥患者在使用金剛烷胺后其UPDRS評(píng)分從3.06提高到了4.28(P= 0.02)[33]。另外AMANDYSK 試驗(yàn)，采取與Wolf研究團(tuán)隊(duì)類(lèi)似方法，進(jìn)行3個(gè)月的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)，如果換用安慰劑治療異動(dòng)癥，則該組患者UPDRS評(píng)分會(huì)更加顯著的惡化，而持續(xù)使用金剛烷胺可以更顯著的改善異動(dòng)癥。此外，Ory-Magne等還發(fā)現(xiàn)，如果中斷金剛烷胺的治療，平均7 d左右患者異動(dòng)癥再度惡化[34]。監(jiān)測(cè)金剛烷胺，根據(jù)患者的腎功能調(diào)整用量非常重要，當(dāng)然老年患者更應(yīng)當(dāng)重視。該藥引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用主要表現(xiàn)為幻覺(jué)、頭暈，另外可以引起角膜水腫故應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)患者視力。美金剛用于異動(dòng)癥治療的研究也有報(bào)道，遺憾的是結(jié)果迥異。瑞典有研究認(rèn)為，大約2/3的伴癡呆的帕金森病患者服用美金剛會(huì)獲益。因此，美金剛是否對(duì)異動(dòng)癥有效，目前仍然需要更多的權(quán)威研究驗(yàn)證。利魯唑，該藥用于肌萎縮側(cè)索硬化癥有效，在治療PD患者異動(dòng)癥方面沒(méi)有顯著療效。

4.3.5 其他措施 其他用于異動(dòng)癥的措施，包括使用非典型抗精神病藥物氯氮平，抗癲癇藥物左乙拉西坦。Durif 研究團(tuán)隊(duì)，采用安慰劑對(duì)照，雙盲，平行組研究，觀察了50例異動(dòng)癥患者使用氯氮平治療的效果，隨訪時(shí)間10周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯氮平組“開(kāi)”癥狀持續(xù)的時(shí)間顯著減少。這里面的機(jī)制非常復(fù)雜，目前沒(méi)有闡明，估計(jì)與多巴胺、五羥色胺系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)[35]。氯氮平可以引起非常罕見(jiàn)但是卻非常嚴(yán)重的血液惡液質(zhì)副作用，備受關(guān)注[36]。左乙拉西坦用于治療異動(dòng)癥的結(jié)果迥異。另有研究發(fā)現(xiàn)腺苷酸A2受體在異動(dòng)癥患者血液中的濃度顯著上升，故有學(xué)者進(jìn)一步研究了使用腺苷酸A2受體拮抗劑治療異動(dòng)癥。研究發(fā)現(xiàn)腺苷酸A2受體拮抗劑伊曲茶堿可以減少PD患者發(fā)生“關(guān)”癥狀的時(shí)間，而不會(huì)增加異動(dòng)癥的發(fā)生[36-37]。美國(guó)默克公司于2013年5月23日宣布腺苷酸A2受體激動(dòng)劑Preladenant的三期臨床試驗(yàn)失敗。

目前有多種用于異動(dòng)癥治療的外科手術(shù)，其中DBS治療是嚴(yán)重的癥狀波動(dòng)伴有異動(dòng)癥的PD患者可以選擇的治療策略[37-39]。

5 肌張力障礙

5.1 肌張力障礙的定義以及病因

在病程更進(jìn)一步的PD患者中，肌張力障礙是另一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為一種不自主的持續(xù)的肌肉收縮引起扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。這種異常運(yùn)動(dòng)，可以看做是劑末現(xiàn)象的另一種表現(xiàn)，可以伴有固定的，較痛苦的異常姿勢(shì)；雖然這種癥狀可以發(fā)生于任何時(shí)間，但是最常見(jiàn)于清晨起床時(shí)候。大約40%的PD患者會(huì)會(huì)經(jīng)歷清晨痛苦的肌張力障礙癥狀，這是繼肌張力增高、運(yùn)動(dòng)障礙之后的嚴(yán)重并發(fā)癥，研究認(rèn)為主要與多巴胺能刺激減少，氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[39]。

5.2 肌張力障礙處理

肌張力障礙臨床上很難處理，如果是劑末現(xiàn)象引起則通過(guò)調(diào)整多巴制劑用藥方案可能有一定效果。有小樣本研究認(rèn)為，使用左旋多巴控釋片可以改善清晨肌張力障礙。其他包括使用肌松劑、肉毒毒素、DBS治療等[39-41]。肌張力障礙一旦出現(xiàn)，患者往往伴有很多嚴(yán)重并發(fā)癥，比如由于喉部肌肉痙攣導(dǎo)致窒息感；脊柱后凸，肺容量減少的固定姿勢(shì)。這些癥狀一旦出現(xiàn)治療非常困難，可能會(huì)涉及到姿勢(shì)訓(xùn)練，呼吸療法，喉部肌肉注射投毒毒素；更嚴(yán)重的患者需要呼吸機(jī)支持治療，氣管切開(kāi)等等。

6 結(jié)論

目前研究認(rèn)為帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生可能是對(duì)紋狀體突觸后膜多巴胺受體的脈沖樣刺激和疾病進(jìn)展兩方面共同作用的結(jié)果，而前者可能是主導(dǎo)。因此避免對(duì)紋狀體的非生理性脈沖樣刺激是預(yù)防或降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是帕金森病非常重要的組成部分，主要包括劑末現(xiàn)象、卡左多巴-左旋多巴無(wú)反應(yīng)或者延遲反應(yīng)、異動(dòng)癥、步態(tài)凍結(jié)、肌張力障礙。劑末現(xiàn)象的處理主要包括增加給藥次數(shù)或者增加給藥量；而促進(jìn)胃排空，抑制藥物在胃中的分解，增加藥物在十二指腸的吸收是處理卡左多巴-左旋多巴無(wú)反應(yīng)或者延遲反應(yīng)的主要措施；對(duì)于步態(tài)凍結(jié)，使用多巴胺能替代劑治療的研究資料有限；對(duì)于異動(dòng)癥的處理，主要包括調(diào)整藥物，使用DBS治療，其他的措施尚需要更多的研究進(jìn)一步明確。如果肌張力障礙主要發(fā)生于清晨劑末時(shí)刻，可以經(jīng)調(diào)整多巴制劑的給藥方案得到改善。

總之，帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥預(yù)防重于治療，早期PD的治療必須考慮初始治療的長(zhǎng)期效果，必須選擇一種能降低或至少推遲最終發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的方案，選擇多巴胺受體激動(dòng)劑作為PD患者初始治療似乎較左旋多巴更合理。

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(學(xué)術(shù)編輯：馬英)

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Progress on treatment of Parkinson’s disease and its motor complications

LI Cheng-gang1,LI Cheng-guo2

(1.NeurologyDepartment,FengduPeople’sHospital,Fengdu408200;2.NeurologyDepartment,ChongqingRedCrossHostipal,JiangbeiDistrictPeople’sHostipal,Jiangbei400020,Chongqing,China)

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neuron degeneration disease,the patient’s response to pharmacotherapy decreases as time goes by,resulting in various motor complications,mainly includes wearing-off、freezing of gait(FOG),dyskinesia,dystonia.The occurrence of motor complications is a key component of PD and presents a clinical challenge to practitioners.Especially the occurrence of dyskinesia and dystonia in patients with advanced disease further complicates clinical management.The prevalence of movement problems,is reported to be as high as 41% to 70% in PD patients after six to nine years of treatment.This article makes a review about the way to deal with motor complications through reading literature in detail,so as to provide reference for clinicians understanding and dealing with motor complications.

Parkinson’s disease(PD)；Motor complication；Dyskinesia；Dystonia；Therapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.045

2017-02-13

李成剛(1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師。E-mail:115092819@qq.com

李成國(guó)，E-mail:906441460@qq.com

時(shí)間：2017-8-15 11∶26 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.090.html

1005-3697(2017)-04-0643-06

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