劉斌，游金輝

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000)

乳腺癌與Bcl-2、Caspase-3的相關(guān)性研究與應(yīng)用

劉斌，游金輝

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。近年來細胞凋亡在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用得到許多關(guān)注。Bcl-2是細胞凋亡抑制基因，可以抑制細胞的凋亡過程，使細胞壽命延長；Caspase-3是細胞凋亡過程中最重要的凋亡執(zhí)行者和中心分子，可對多種底物蛋白進行降解，從而促進細胞凋亡。Bcl-2、Caspase-3與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，但兩者在乳腺癌中的表達存在差異，與乳腺癌的臨床病理學(xué)特征及患者預(yù)后間的相關(guān)性仍有爭議，有待進一步明確。

乳腺癌；細胞凋亡；Bcl-2；Caspase-3

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于乳腺腺上皮組織，每年約有54萬人死于乳腺癌，癌癥死亡原因位居第六?，F(xiàn)階段中國城鄉(xiāng)女性乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，據(jù)2013年統(tǒng)計顯示，其年發(fā)病率分別為18.5萬、9.4萬例[1]。乳腺癌的發(fā)病率現(xiàn)已超過宮頸癌躍居第一位，中國每年乳腺癌新發(fā)數(shù)量占全世界的12.2%[2]?，F(xiàn)階段，多數(shù)研究認為乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是多種因素綜合、多步驟漸進的結(jié)果。通過對分子生物學(xué)的深入研究，細胞凋亡，即程序性死亡引起了學(xué)者的關(guān)注。正常乳腺組織細胞的增殖與凋亡是動態(tài)平衡的，因此乳腺癌的發(fā)病不僅與細胞增殖的失控有關(guān)，也與細胞凋亡的相關(guān)因素密切相關(guān)，同時細胞的增殖與凋亡狀況也是臨床上乳腺癌后期治療的依據(jù)之一。近年來，國內(nèi)外對于細胞凋亡因子與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的研究已有較多報道，主要集中于Bcl-2、Caspase-3與乳腺癌發(fā)病機制的研究。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與兩者信號通路調(diào)節(jié)間的關(guān)系尚存在疑點，就兩者在乳腺癌組織中的表達情況，多數(shù)學(xué)者認為Bcl-2在乳腺癌中呈現(xiàn)高表達，而Caspase-3的表達情況尚存在爭議，兩者對于乳腺癌患者的預(yù)后評估也存在爭論?，F(xiàn)就乳腺癌與Bcl-2、Caspase-3相關(guān)性研究進行簡要概述。

1 Bcl-2、Caspase-3的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 Bcl-2的結(jié)構(gòu)與功能

Bcl-2基因(B細胞淋巴瘤/白血病基因-2)，是調(diào)控細胞凋亡的重要基因，最早作為人類濾泡性淋巴瘤的細胞遺傳學(xué)標(biāo)志。1985年Tsujimoto等[3]首先用18號染色體特異性的DNA探針從濾泡性非霍奇金B(yǎng)淋巴瘤的染色體中分離獲得Bcl-2基因，該基因定位于染色體18q21上，全長約230 kb。Bcl-2家族蛋白作為凋亡的重要調(diào)節(jié)因子，具有雙重的身份，不僅可以抑制細胞凋亡，還可以促進細胞凋亡。Bcl-2蛋白作為抑制細胞凋亡的代表，主要由239個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為26 KD，定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核周膜，在多種細胞的激活和發(fā)育過程中發(fā)揮著作用，在多種人體組織細胞中有表達，如造血細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、肺癌細胞等。文獻報道[4-5]，Bcl-2蛋白參與抗凋亡通路的信號傳導(dǎo)的方式有：(1)Bcl-2的過度表達，減少氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)氧化物的形成，通過影響細胞的氧化還原電位來抑制凋亡；(2)Bcl-2蛋白可能是線粒體PT孔道的組成成份，能封閉Bax形成孔道的活性，使促進凋亡的一些蛋白質(zhì)如細胞色素c、凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)不能自由釋放；(3)Bcl-2可以抑制細胞色素c的釋放，從而導(dǎo)致上游Caspase蛋白酶活化障礙，阻止Caspase的級聯(lián)反應(yīng)，防止細胞凋亡；(4)Bcl-2通過調(diào)節(jié)細胞膜的轉(zhuǎn)運功能引起鈣離子濃度的變化，從而激活內(nèi)源性內(nèi)切酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，影響細胞核的凋亡?？梢?，Bcl-2蛋白是繼癌基因和抑癌基因后的第三類基因，即凋亡抑制基因，可以通過抑制細胞的凋亡過程，引起細胞永生化，參與腫瘤的形成與發(fā)展。

1.2 Caspase-3的結(jié)構(gòu)與功能

天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)，是近年來Caspase家族中最重要的凋亡因子之一，在多種組織中均有表達，如淋巴結(jié)、骨髓、上皮等組織，在惡性腫瘤組織中呈差異性表達。在Caspase家族成員中，Caspase-3處于凋亡反應(yīng)的下游，是多種凋亡信號的聚集點，它的活化是凋亡進入不可逆階段的標(biāo)志[6]。Caspase-3一般以非活化形式存在于細胞質(zhì)中，在多種凋亡信號刺激下被激活，作為細胞凋亡的重要執(zhí)行者，可降解多種蛋白，從而導(dǎo)致細胞的凋亡。Caspase-3的活化途徑為[7]：經(jīng)細胞表面膜受體如Fas、TNFR1等活化；另一條途徑是死亡刺激因子作用于線粒體，引起后者釋放細胞色素c，進而活化Caspase-3。Caspase-3還可以通過對某些底物蛋白質(zhì)進行切割而引起細胞周期阻滯，破壞細胞的平衡狀態(tài)及修復(fù)機制，使維持細胞結(jié)構(gòu)的物質(zhì)解體，從而導(dǎo)致細胞凋亡[8]。

2 Bcl-2、Caspase-3與乳腺癌

2.1 Bcl-2與乳腺癌

Bcl-2作為抗凋亡作用的主要蛋白，在正常乳腺導(dǎo)管上皮中呈弱陽性，但其在乳腺癌組織中的表達率相較于癌旁組織、良性組織及正常組織較高[9]。李美玲[7]應(yīng)用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化酶(S-P)免疫組化法，檢測Bcl-2在10例正常乳腺組織、10例乳腺不典型增生組織及56例乳腺癌組織中的表達情況，發(fā)現(xiàn)Bcl-2在正常乳腺組織、乳腺不典型增生組織中表達的陽性率(分別為10%、40%)均低于乳腺癌組織(62.5%)；Bcl-2的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級有關(guān)，與年齡、腫塊大小、臨床TMN分期均無關(guān)。有研究[10]指出，在乳腺的癌變過程中，Bcl-2蛋白的表達逐漸增高，說明其在乳腺的癌變過程中發(fā)揮重要作用。部份學(xué)者探討了Bcl-2的表達與乳腺癌多種臨床病理學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系。黃信等[11]通過對124例乳腺癌進行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達與腫瘤大小、脈管癌栓、臨床分期、組織學(xué)分級、ER與PR表達有關(guān)，同樣得出Bcl-2在乳腺癌組織中呈高表達，陽性率為68.5%(85/124)。Ruibal等[12]以72例非激素依賴型浸潤性導(dǎo)管癌為研究對象，得出Bcl-2(+)的患者其腋窩淋巴結(jié)更易受累且預(yù)后較差，但是在組織學(xué)分級為III級時，Bcl-2(-)患者腫瘤的增殖活性要強于Bcl-2(+)患者。有文獻[13]報道，不同分子亞型的乳腺癌Bcl-2的表達不同，HER-2過表達型和三陰型癌組織Bcl-2陽性表達率均低于Luminmal A型和Luminal B型，該結(jié)論也間接說明Bcl-2與ER、PR表達呈正相關(guān)。

由于Bcl-2與乳腺癌臨床病理因素之間的關(guān)系，Bcl-2常常被用于評估乳腺癌患者的預(yù)后情況。然而，Bcl-2的表達與腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系存在差異。Bcl-2高表達的慢性淋巴細胞白血病、胃癌、胰腺癌患者，其預(yù)后往往較差；相反，乳腺癌中Bcl-2高表達的乳腺癌患者其預(yù)后較好。主要是由于Bcl-2的表達受雌激素調(diào)節(jié)，且與ER、PR表達呈正相關(guān)，而ER、PR陽性的乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)好[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌Bc1-2表達與腫瘤的良惡性呈負相關(guān)，組織學(xué)分級越高，Bcl-2表達越低，但是在激素受體陰性及三陰性乳腺癌中[16]，Bcl-2陽性的患者總生存期(OS)及無病生存期(DFS)較陰性患者低，尤其是在未進行輔助治療及絕經(jīng)后的患者中較為顯著，該結(jié)果認為Bcl-2表達對于非激素依賴型及三陰性乳腺癌患者的預(yù)后不良。可見，Bcl-2的表達對于不同病理類型的乳腺癌意義不同；Bcl-2能否作為乳腺癌患者預(yù)后情況及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的評價指標(biāo)，需結(jié)合其他病理學(xué)因素及不同分子亞型的乳腺癌，不能單一而論。

國內(nèi)外對于乳腺癌新化療藥物的研究大多都集中在Bcl-2介導(dǎo)的抑制細胞凋亡的信號通路。Curry等[17]認為，PMCA2(質(zhì)膜Ca2+-ATP酶異構(gòu)體)可以作為乳腺癌治療的潛在靶點，他們發(fā)現(xiàn)阻斷PMCA2的表達可以啟動Bcl-2抑制劑ABT-263的作用從而引起乳腺癌細胞MDA-MB-231的死亡；Talaiezadeh等[18]以乳腺癌細胞MCF-7為研究對象，通過siRNA介導(dǎo)的Bcl-2基因阻斷來處理細胞株，觀察到癌細胞生存率顯著降低，且這一效應(yīng)在24 h最為明顯。說明乳腺癌新型化療藥物主要是通過抑制Bcl-2的表達來影響細胞的生長，也間接說明bcl-2信號通路參與了乳腺癌的形成機制。另外，有文獻[19]認為，Bcl-2所引起的抗凋亡作用是乳腺癌多重耐藥性的主要原因之一?？梢姡毎蛲龅漠惓？刂茖τ谌橄侔┑倪M展及其后期的治療密切相關(guān)。

臨床上乳腺癌的影像學(xué)診斷主要依賴于鉬靶、B超、MRI及PET/CT。李剛等[20]通過分析乳腺癌MRI征象與Bcl-2表達之間的關(guān)系，得出乳腺癌的MRI征象與Bcl-2的表達密切相關(guān)，且呈明顯負相關(guān)，可以反映乳腺癌的某些分子生物學(xué)特性，有助于指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后的評估。因此，將乳腺癌Bcl-2表達情況與其影像學(xué)征象相結(jié)合進行臨床試驗研究可以探究兩者之間更多的相關(guān)性。

2.2 Caspase-3與乳腺癌

Caspase-3作為細胞凋亡的主要效應(yīng)因子，主要是通過裂解特異性底物蛋白發(fā)揮作用。李美玲[7]發(fā)現(xiàn)，Caspase-3在正常乳腺組織、乳腺不典型增生組織、乳腺癌組織的陽性表達率分別為100%、90%、51．8%，存在顯著性差異；國內(nèi)多數(shù)研究證實，Caspase-3在乳腺癌中的表達水平明顯低于癌旁相對正常組織和乳腺良性病變組織[21]，并認為Caspase-3的低表達可能使乳腺癌細胞避開細胞凋亡的凋亡節(jié)制點，從而大量增殖，最終導(dǎo)致乳腺癌的進展。也有少數(shù)作者認為即使乳腺癌病灶中的Caspase-3蛋白較高，但是其并非以活化形式存在。王進京等[22]通過分析不同活化狀態(tài)的Caspase-3在乳腺癌中的表達，得出Caspase-3蛋白在浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)、導(dǎo)管內(nèi)癌(DCIS)中的表達均高于癌旁組織，但并非以活性Casapse-3的形式存在，提示Caspas-3活化障礙可導(dǎo)致乳腺癌腫瘤細胞凋亡異常。可見，不同研究中Caspase-3蛋白表達的差異，可能與臨床樣本量、收集病例的時間長短及乳腺癌的不同病理類型等有關(guān)。

國外對于Caspase-3的研究主要關(guān)注其對乳腺癌預(yù)后的影響，但尚未得出一致的結(jié)論。細胞凋亡就是清除無功能細胞及對機體有害的細胞，因此，理論上認為，Caspase-3在腫瘤細胞中表達越高，其在該細胞凋亡過程中發(fā)揮的效應(yīng)也就愈強，所以受損的DNA會通過這一調(diào)亡作用被機體清除，因此Caspase-3高表達的患者預(yù)后較好。但是臨床上Caspase-3對于腫瘤預(yù)后的判斷差異較大。在結(jié)腸癌及Burkitt淋巴瘤中，活化的Caspase-3高表達的患者其預(yù)后較好[22-24]，而在胃癌、卵巢癌及宮頸癌中，結(jié)果恰好相反，Caspase-3活化較高的患者其總體生存期縮短[25]。Caspase-3對于乳腺癌的預(yù)后價值也有著不同的結(jié)論。Devarajan等[26]通過Western blot分析乳腺癌中Caspase-3蛋白的表達，觀察到將近75%的乳腺癌細胞中缺乏Caspase-3的轉(zhuǎn)錄及蛋白的表達，提示乳腺癌細胞中Caspase-3表達的缺失有助于乳腺癌細胞的生存。同樣，F(xiàn)araglia等[27]也認為Caspase-3的缺失可以提高乳腺癌細胞的生長潛能從而促進腫瘤的發(fā)展，并且這一作用與其蛋白酶活性無關(guān)。然而，隨著對Caspase-3研究的深入，多數(shù)研究傾向于Caspase-3的高表達對于乳腺癌并不是一個預(yù)后良好的指標(biāo)。Himuro等[28]發(fā)現(xiàn)，活化的Caspase-3在乳腺癌患者新輔助化療后的殘存病灶中的表達愈高其預(yù)后愈差，且乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，通過秩和檢驗得出，Caspase-3活化較高的患者總生存期(OS)及無病生存期(DFS)均較低。Liu等[29]的研究顯示Caspase-3的活化可能促進放化療所引起的基因組不穩(wěn)定和對哺乳動物的致癌作用，這一結(jié)論與原來認為的Caspase-3的抑癌作用完全相反。該研究認為，在輻射引起染色體畸變的過程中活化的Caspase-3發(fā)揮著重要作用，然而這一結(jié)果是基于小鼠的基礎(chǔ)實驗所得出的初步結(jié)果，多數(shù)研究還是通過Caspase-3的表達情況與患者的隨訪結(jié)果對其預(yù)后進行評估 ，當(dāng)中有許多不可控的外在因素，因此，后續(xù)的實驗設(shè)計應(yīng)集中在放化療后病人的基因組與Caspase-3表達之間的研究，以期得出更加可信的結(jié)果?？梢?，乳腺癌預(yù)后與Caspase-3之間的關(guān)系較為復(fù)雜，目前尚有爭論，關(guān)于Caspase-3表達與其他臨床病理因素之間的關(guān)系爭議也比較大。

3 乳腺癌中Bcl-2與Caspase-3的關(guān)系

Bcl-2蛋白主要是抑制細胞凋亡，而Caspase-3是執(zhí)行細胞凋亡的蛋白，兩者具有密切聯(lián)系。關(guān)于Bcl-2與Caspase-3之間相互作用的變化過程已成為目前凋亡信號傳導(dǎo)途徑研究中的主要熱點問題之一。近年來，國內(nèi)多數(shù)文獻認為在乳腺癌中，Bcl-2與Caspase-3的表達呈負相關(guān)[7,30]，李美玲[7]發(fā)現(xiàn)Bcl-2陰性組中Caspase-3陽性表達率為76.2%(16/21)，Bcl-2陽性組中Caspase-3的陽性表達率為37.1%(13/35)，差異顯著；兩者與乳腺癌臨床病理學(xué)之間的關(guān)系也不盡相同，可以認為在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中兩者存在一定的關(guān)系。Bcl-2可以抑制細胞色素c的釋放，阻斷Caspase-3活化，阻止Caspase的級聯(lián)反應(yīng)，防止細胞凋亡，還可以參與抑制Caspase-3的合成，另外，Bcl-2不僅作用于Caspase-3的上游，還可以作為Caspase-3的底物，被其酶解的Bcl-2片段產(chǎn)生了功能轉(zhuǎn)換，由原來的抑制凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)橛|發(fā)凋亡[31-32]。近年來，國內(nèi)外多個研究顯示，乳腺癌新型藥物的作用機制主要就是通過調(diào)節(jié)Bcl-2及Caspase-3來發(fā)揮作用的。有文獻[33]指出黃連素聯(lián)合順鉑應(yīng)用于乳腺癌細胞MCF-7可引起B(yǎng)cl-2的下調(diào)及活化Caspase-3的上調(diào)，從而抑制乳腺癌細胞的生長。龐雪利等[34]通過探討白細胞介素8(IL-8)對乳腺癌細胞MCF-7凋亡的影響及其機制發(fā)現(xiàn)，IL-8通過上調(diào)Bcl-2的表達和下調(diào)Caspase-3的表達抑制MCF-7乳腺癌細胞凋亡，這進一步證明Bcl-2與Caspase-3對于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及其后期化療藥物的作用機制存在密切關(guān)系。

4 問題與展望

近年來，關(guān)于乳腺癌與Bcl-2及Caspase-3之間的研究主要集中在兩者對于乳腺癌患者預(yù)后的作用，雖然多數(shù)研究顯示Bcl-2高表達及Caspase-3低表達的乳腺癌患者預(yù)后較差，但是根據(jù)目前的研究現(xiàn)狀還存在一定的爭議，至于兩者與乳腺癌臨床病理學(xué)之間的聯(lián)系，不同的研究所得出的結(jié)果也存在較大差異，因此在這方面迫切尋找新的研究途徑。

鑒于乳腺癌的早期篩查是通過影像學(xué)手段實現(xiàn)的，因此，后期研究是否可以嘗試將乳腺癌影像學(xué)征象與Bcl-2及Caspase-3的表達聯(lián)系起來，將乳腺癌的診治推向分子水平？隨著醫(yī)學(xué)水平及設(shè)備的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)過渡到分子醫(yī)學(xué)，而核醫(yī)學(xué)設(shè)備的發(fā)展為這一轉(zhuǎn)變提供了良好的基礎(chǔ)，尤其是PET/CT的問世。目前PET/CT已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤療效的評價，因此通過聯(lián)合乳腺癌PET/CT成像及Bcl-2及Baspase-3的表達，或許能對目前的爭議提供很好的解決辦法。另外，乳腺癌的遠處轉(zhuǎn)移與其預(yù)后密切相關(guān)，尤其是骨轉(zhuǎn)移，有文獻報道存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者高出近3.5倍。因此，通過將乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及骨顯像結(jié)果相聯(lián)系，再結(jié)合Bcl-2及Caspase-3的表達，也許可以更加明確Bcl-2與Caspase-3對乳腺癌的意義。

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(學(xué)術(shù)編輯：李素平)

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The relevant research and application between Bcl-2 and Caspase-3 with breast cancer

LIU Bin，YOU Jin-hui

(DepartmentofNuclearMedicine,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000，Sichuan，China)

Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women.The incidence of breast cancer has been increasing year by year.In recent years,the cell apoptosis has been paid more attention in the development of breast cancer.Bcl-2 is the anti-apoptotic gene,which can inhibit cell apoptosis and prolong cell life.Caspase-3 is the most important central molecule and the executor of apoptosis,which can degrade a variety of substrate proteins,and lead to cell apoptosis.Bcl-2 and Caspase-3 are closely associated with the pathogenesis of breast cancer.But there are significant differences about the expression of Bcl-2 and Caspase-3 in breast cancer.In addition,it is a controversial issue that the relationship between Bcl-2 and Caspase-3 with the clinicopathological characteristics of breast cancer and the prognosis of breast cancer patients,which need for further study.

Breast cancer；Cell apoptosis；Bcl-2；Caspase-3

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.044

2014年南充市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)資金項目(14A0041)

2016-11-07

劉斌(1988-)，男，碩士研究生。

游金輝，E-mail：youjh@126.com

時間：2017-8-15 11∶26 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.088.html

1005-3697(2017)-04-0638-05

R737.9

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