張健發(fā) 于雁飛 黃 定

(武警邊防部隊總醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 深圳 518518)

·心、腦血管及代謝性疾病·

替格瑞洛聯(lián)合替羅非班在ST段抬高型心肌梗死糖尿病患者急診PCI術(shù)中的應(yīng)用和安全性

張健發(fā) 于雁飛 黃 定1

(武警邊防部隊總醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 深圳 518518)

目的 探討替格瑞洛聯(lián)合替羅非班在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)糖尿病患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)中的臨床療效和安全性。方法 將186例STEMI合并2型糖尿病患者隨機分為對照組、替格瑞洛組、聯(lián)合藥物組，比較3組用藥前及用藥后24 h血小板聚集率的變化，PCI術(shù)后即刻冠脈血流TIMI分級、矯正TIMI計幀(CTFC)、心肌染色分級(MBG)、術(shù)后90 d心臟超聲指標、主要不良心臟事件(MACE)及出血并發(fā)癥。結(jié)果 用藥24 h后聯(lián)合藥物組血小板聚集率較對照組與替格瑞洛組明顯下降(P<0.05)；聯(lián)合藥物組即刻冠脈血流TIMI分級、CTFC、MBG較對照組、替格瑞洛組明顯改善(P均<0.05)；與對照組、替格瑞洛組比較，聯(lián)合藥物組術(shù)后90 d的左室射血分數(shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)、每搏指數(shù)(SVI)增加，左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)減少(均P<0.05)；聯(lián)合藥物組90 d內(nèi)主要不良心血管事件明顯減少(P<0.05)，出血并發(fā)癥無明顯變化(P>0.05)。結(jié)論 STEMI合并糖尿病患者PCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛與替羅非班可明顯降低血小板聚集功能，提高即刻冠脈血流和心肌微循環(huán)水平，改善心功能，減少主要不良心血管事件的發(fā)生，且不增加出血風險，具有較好的臨床療效和安全性。

替羅非班；替格瑞洛；ST段抬高型心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)；糖尿??；血小板聚集率

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前治療ST段抬高心肌梗死(STEMI) 的主要手段，但術(shù)后慢血流、無復流引發(fā)的心肌灌注不足現(xiàn)象并不少見。糖尿病合并急性心肌梗死(AMI)患者PCI術(shù)后慢血流、無復流事件的發(fā)生率顯著增高，為糖尿病患者心血管事件增加的主要原因之一〔1〕。冠狀動脈無復流與PCI術(shù)后的不良事件直接相關(guān)，而強化抗血小板藥物治療可以降低無復流的發(fā)生。血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑用于AMI患者PCI中可以提高冠狀動脈血流和心肌灌注水平，明顯改善預后〔2〕。替格瑞洛是一種強效的血小板P2Y12受體拮抗劑，對ADP誘導的血小板活化與聚集具有明顯的抑制作用〔3〕。本研究主要觀察和評價STEMI伴糖尿病患者急診PCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛與替羅非班的近期臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月至2016年2月住院且行急診PCI術(shù)的STEMI合并2型糖尿病的186例患者，男96例，女90例，平均年齡(56.5±10.1)歲，隨機分為對照組60例，替格瑞洛組64例，替格瑞洛與替羅非班聯(lián)合藥物組62例。入選標準：(1)STEMI符合最新美國ACC/AHA以及WHO診斷標準，并有急診PCI術(shù)指征〔4〕，冠脈梗死相關(guān)血管TIMI血流0級；(2)參照美國糖尿病協(xié)會診斷標準確診為2型糖尿病；(3)知情并同意行急診PCI術(shù)。排除標準：(1)年齡大于75歲；(2)心源性休克者；(3)已行藥物溶栓治療；(4)有心肌梗死病史或曾行冠狀動脈血運重建術(shù)；(5)近期有出血性疾病史；(6)12個月內(nèi)有缺血性腦卒中或腦出血史；(7)嚴重肝腎功能不全；(8)替羅非班或替格瑞洛使用禁忌。各組年齡、性別、血脂、血糖、病變血管數(shù)量及罪犯血管等基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有三組患者術(shù)前均給予拜阿司匹林300 mg嚼服，普通肝素100 μg/kg靜推，其他藥物如美托洛爾、硝酸酯類、他汀類調(diào)脂藥按常規(guī)使用。對照組術(shù)前予氯吡格雷片(波立維，法國賽諾菲公司)300 mg嚼服。替格瑞洛組(倍林達，英國阿斯利康公司)均給予負荷劑量替格瑞洛180 mg嚼服，術(shù)后替格瑞洛維持劑量為90 mg 2次/d、阿司匹林100 mg/d。聯(lián)合藥物組在替格瑞洛組基礎(chǔ)上加用替羅非班注射液(欣維寧，武漢遠大制藥公司)，術(shù)前用替羅非班負荷量10 μg/kg，在3 min內(nèi)推注完畢，梗死相關(guān)血管(IRA)開通前指引導管予100 μg推注，后24 h內(nèi)以0.15 μg·kg-1·min-1的速率維持靜脈滴注。所有患者術(shù)后給予雷貝拉唑20 mg口服，1次/d。

穿刺橈動脈或股動脈建立通路，成功后經(jīng)動脈鞘管給予普通肝素3 000 IU，標準體位投射冠脈造影后記錄IRA。行PCI術(shù)前，按100 IU/kg給予基礎(chǔ)普通肝素，超過1 h按照1 000 IU繼續(xù)追加。指引導絲通過罪犯血管狹窄病變后，根據(jù)血管直徑選擇相應(yīng)球囊擴張病變處，或用抽吸導管反復抽吸血栓，根據(jù)IRA直徑選擇并植入支架，統(tǒng)計術(shù)中患者TIMI3級、慢血流以及無復流等發(fā)生率。術(shù)后6 h給予低分子肝素連續(xù)抗凝7 d，住院期間記錄患者出血事件。

1.3 觀察指標

1.3.1 血小板聚集率的測定 PCI術(shù)前及治療后24 h測定血小板聚集率，抽取靜脈血進行離心處理，以5 μmol/L ADP作為誘導劑，使用普利生(PECIL)LBY-NJ血小板儀進測定血小板聚集率。

1.3.2 冠脈血流和心肌微循環(huán)的評價 (1)冠脈血流采用TIMI和CTFC評價：IRA支架植入術(shù)后立刻進行TIMI血流分級，CTFC通常以冠脈分支血流作為末梢界標，使用GEMS圖像分析采集系統(tǒng)獲取造影實時圖像，按實測幀數(shù)轉(zhuǎn)換成標準TIMI幀數(shù)。(2)心肌微循環(huán)灌注采用MBG分級評價〔5〕：支架植入術(shù)后即刻造影，選擇右前斜位加足位為投射角度，完全顯示IRA供應(yīng)的全部心肌，持續(xù)造影至冠狀靜脈竇完全顯影為止。

1.3.3 超聲心動圖評價心功能 PCI術(shù)后90 d采用Philips IE33心臟彩色超聲顯像儀檢測患者各項指標評價心功能，主要包括左心室射血分數(shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)、每搏指數(shù)(SVI)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)以及左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

1.3.4 出血并發(fā)癥以及主要不良心臟事件(MACE)的評價 出血并發(fā)癥采用出血學術(shù)研究聯(lián)合會統(tǒng)一的出血標準定義〔6〕。90 d內(nèi)主要包括再發(fā)AMI、缺血誘導的靶血管血運重建治療(TVR)及心源性猝死。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0軟件，計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前后血小板聚集率及PCI術(shù)后即刻冠脈血流、心肌微循環(huán)比較 血小板聚集率：治療前三組差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療24 h后，替格瑞洛組較對照組血小板聚集率明顯下降(t=5.54，P<0.05)，聯(lián)合藥物組分別與對照組和替格瑞洛組比較有明顯下降(t=9.05、5.17，均P<0.05)。

術(shù)后即刻冠脈血流指標比較：替格瑞洛組較對照組術(shù)后即刻冠脈TIMI血流、CTFC均有明顯差異(t=4.29、5.21，均P<0.05)，聯(lián)合藥物組較替格瑞洛組2項指標均有明顯改善(t=4.12、3.69，均P<0.05)。術(shù)后心肌微循環(huán)灌注MBG分級評價：聯(lián)合藥物組、替格瑞洛組分別較對照組有明顯差異(t=4.56、6.96，均P<0.05)，聯(lián)合用藥組較替格瑞洛組進一步改善(t=5.58，P<0.05)。見表1。

2.2 術(shù)后心臟超聲指標的比較 術(shù)后90 d聯(lián)合藥物組與對照組、替格瑞洛組比較，LVEF(t=5.39、3.86)、CI(t=4.96、3.87)、SVI(t=5.08、4.66)增加，而LVEDD(t=4.08、3.53)、LVESD(t=6.98、5.56)減少(均P<0.05)。見表2。

表1 各組治療前后血小板聚集率及PCI術(shù)后即刻冠脈血流及心肌微循環(huán)比較±s)

與對照組比較：1)P<0.05；與替格瑞洛組比較：2)P<0.05；下表同

表2 各組PCI術(shù)后 90 d 心臟超聲指標的比較

2.3 出血并發(fā)癥以及MACE發(fā)生情況評價 治療期間3組均未發(fā)生明顯的血小板減少及嚴重的大出血并發(fā)癥，對照組、替格瑞洛組、聯(lián)合藥物組MACE發(fā)生率分別為8.3%(5例)、9.3%(6例)、8.0%(5例)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組90 d內(nèi)MACE發(fā)生情況：對照組共發(fā)生17例(28.3%)，其中AMI 6 例(10.0%)，TVR 9例(15.0%)，心源性猝死2例(3.3%)；替格瑞洛組共發(fā)生12例(18.75%)，其中AMI 5例(7.8%)，TVR 5例(7.8%)，心源性猝死2例(3.1%)；聯(lián)合藥物組共發(fā)生5例(8.06%)，其中AMI 1例(1.6%)，TVR 3例(4.8%)，心源性猝死 1例(1.6%)；聯(lián)合藥物組MACE的發(fā)生率與替格瑞洛組、對照組相比明顯減少(χ2=5.64，7.32，均P<0.05)。

3 討 論

STEMI患者行急診PCI術(shù)后IRA病變處受到機械擠壓血栓脫落可以導致遠端小冠脈的痙攣或栓塞，形成血流障礙，造成慢血流或無復流，此現(xiàn)象在糖尿病患者中尤為顯著，嚴重影響患者預后〔7〕。抽吸技術(shù)可以減少PCI術(shù)中IRA血栓的負荷，可降低部分的慢血流和無復流的發(fā)生，改善心肌再灌注〔8〕，但如何進一步減少慢血流的發(fā)生，提高心肌灌注水平，改善糖尿病患者的PCI術(shù)的預后是目前臨床亟待解決的問題。冠心病合并糖尿病的患者中血小板高活力狀態(tài)比例要遠高于非合并糖尿病患者〔9〕，而微血管血栓栓塞可能是直接PCI術(shù)后慢血流發(fā)生的原因之一，因此強化抗血小板藥物降低血小板聚集功能可能進一步減少PCI術(shù)后慢血流的發(fā)生。

替格瑞洛為新型的血小板P2Y12受體拮抗劑，其不經(jīng)過肝臟CYP 450酶的途徑代謝，可以直接快速強效地抑制ADP介導的血小板聚集。ON-SET/OFF-SET研究顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，替格瑞洛的主要優(yōu)勢表現(xiàn)在：(1)直接發(fā)揮作用，起效速度快，更加快速地抑制血小板的聚集；替格瑞洛不受CYP2C19基因代謝的影響，作用更強更一致；(2)其是可逆性結(jié)合，停藥后較氯吡格雷更快地失去效應(yīng)且在停藥后循環(huán)中所有的血小板均可恢復功能，可逆性P2Y12抑制劑較不可逆抑制劑具有更寬的治療窗口，提示可逆性P2Y12抑制劑有更好的安全性平衡〔10～13〕。替羅非班為一種新型的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可以防止纖維蛋白原、血小板凝集因子與激活的血小板結(jié)合，具有強效的抗血小板作用。多項研究顯示，對于急性冠脈綜合征患者行PCI應(yīng)用替羅非班可有效降低再次非致死性心梗和冠脈靶血管血運重建等事件的發(fā)生率〔14，15〕。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病STEMI患者PCI術(shù)中應(yīng)用常規(guī)治療劑量的替格瑞洛與氯吡格雷后，替格瑞洛治療開始就顯示更強效的抗血小板聚集作用。PCI術(shù)中聯(lián)合使用替格瑞洛與替羅非班，使抑制血小板的作用進一步加強，同時對冠脈的血流和心肌灌注都顯示更強的保護作用，提高了急診PCI術(shù)后冠脈血流和心肌灌注水平，降低了慢血流和無復流的發(fā)生率，聯(lián)合藥物組有效地降低了支架內(nèi)血栓的形成，不良心血管事件發(fā)生率明顯降低，同時聯(lián)合藥物抗血小板治療與單獨抗血小板治療相比并不增加出血事件的風險。因此，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛與替羅非班可進一步縮短達到有效抑制血小板的聚集時間，同時抑制血小板引發(fā)的血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞的損傷，減少慢血流的發(fā)生，有效提高再灌注水平。由于替羅非班的半衰期較短，停藥后3～5 h后作用消失，血小板功能即可恢復〔16，17〕，利于臨床的藥物調(diào)整，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)出血癥狀，及時停用藥物，可防止出血進一步加劇。

筆者認為，針對無復流現(xiàn)象發(fā)生的機制，STEMI合并糖尿病患者單一的抗血小板藥物無法達到較好的效果，需采用綜合抗血小板的預防治療措施。本臨床研究通過在STEMI的糖尿病患者中聯(lián)合使用替羅非班和替格瑞洛，結(jié)果證明其能有效地抑制血小板聚集，減少血管內(nèi)血小板血栓的形成，改善患者PCI術(shù)后的預后，不增加出血發(fā)生率，具有良好的臨床效果和安全性。但鑒于本研究患者數(shù)量有限且僅進行了短期的臨床隨訪，替格瑞洛與替羅非班雙聯(lián)抗血小板的安全性和有效性還有待進一步觀察。

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〔2016-09-02修回〕

(編輯 郭 菁)

The effect and safty of tirofiban combination with ticagrelor on diabetics with STEMI patients during emergency PCI

ZHANG Jian-Fa, YU Yan-Fei, HUANG Ding.

Department of Cardiology, Frontier Defense Force Gen Hospital of Armed Police, Shenzhen 518518，Guangdong，China

Objective To evaluate effect and safty of tirofiban combination with ticagrelor on diabetics with ST segment elevation myocardial infarction(STEMI) patients during emergency PCI.Methods 186 STEMI with diabetics patients who received PCI were randomly divided into tirofiban (control), ticagrelor, and combination groups. The platelet aggregation rate, instant coronary TIMI grade, corrected TIMI frame count (CTFC), echocardiography, major adverse cardiac events(MACE) and hemorrhage event within 90 days after PCI were analyzed among the three groups.Results Platelet aggregation rate was decreased in combination group than that of control and tirofiban treatment groups(P<0.05). Coronary flow velocity CTFC, myocardial microcirculation perfusion MBG were improved in combination group than those of control and tirofiban treatment groups(P<0.05). There were significant changes for the TIMI grade and CTFC in combination treatment group (P<0.05). 90 days later, compared with those of other two groups, left ventricular ejection fraction (LVEF), cardiac index (CI), stroke volume index (SVI) were significantly increased, left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular end systolic diameter were decreased (LVESD) (P<0.05).The incidence of MACE were decreased in combination treatment group compared with those of control group(P<0.05).Conclusions Ticagrelor combination with tirofiban during PCI in diabetics patients with acute STEMI could play a synergistic protective effect of drugs and non-increasing bleeding risk.

Tirofiban;Ticagrelor; ST-segment elevation myocardial infarction; PCI; Diabetics; Platelet aggregation rate

國家自然科學基金項目(8126041)；新疆維吾爾自治區(qū)科技支疆項目(2013911111)

張健發(fā)(1973-)，男，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病臨床和基礎(chǔ)研究。

R816.2

A

1005-9202(2017)05-1098-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.026

1 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科