喬 欣 綜述，杜 耘 審校

(重慶市人民醫(yī)院麻醉科 400013)

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.28.042

遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對(duì)臨床圍術(shù)期缺血心肌作用的研究進(jìn)展*

喬 欣 綜述，杜 耘△審校

(重慶市人民醫(yī)院麻醉科 400013)

遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理；臨床應(yīng)用；心肌梗死；器官保護(hù)

基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)表明遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischaemic preconditioning，RIPC)通過(guò)一處組織或器官的簡(jiǎn)短缺血處理從而對(duì)另一組織或器官隨后產(chǎn)生的缺血損傷起保護(hù)作用，可為圍術(shù)期缺血心肌提供一種簡(jiǎn)單有效的保護(hù)方式。小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，下肢RIPC可有效減少心肌損傷，減少與麻醉和手術(shù)相關(guān)的其他缺血并發(fā)癥的發(fā)生。RIPC在臨床圍術(shù)期的實(shí)施簡(jiǎn)單可行，但在將其推薦為臨床常規(guī)使用之前仍需大樣本的臨床試驗(yàn)評(píng)估其利弊。

1 RIPC作用機(jī)制的研究進(jìn)展

目前有研究者認(rèn)為RIPC的作用機(jī)制基于3個(gè)方面：內(nèi)源性介質(zhì)觸發(fā)預(yù)處理瀑布效應(yīng)，體液和(或)神經(jīng)源性因素通過(guò)遠(yuǎn)端作用位點(diǎn)介導(dǎo)全身性保護(hù)作用，以及終末效應(yīng)器保護(hù)受威脅的器官或組織。RIPC的觸發(fā)因素可能為局部釋放的腺苷、緩激肽和內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)等，通過(guò)激發(fā)G蛋白結(jié)合受體觸發(fā)局部保護(hù)瀑布效應(yīng)，從而促進(jìn)諸如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)、蛋白激酶C(PKC)和Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)等蛋白激酶介質(zhì)的補(bǔ)充[1]。通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)股靜脈閉塞或股神經(jīng)和坐骨神經(jīng)切除均可使RIPC的保護(hù)作用消失，提示體液和神經(jīng)途徑可能同時(shí)作為RIPC的信號(hào)傳導(dǎo)通路[2]。最終RIPC激活至少涉及線(xiàn)粒體內(nèi)的3種主要常見(jiàn)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，例如環(huán)磷酸鳥(niǎo)嘌呤cGMP-依賴(lài)性蛋白激酶(cGMP/PKG)途徑,再灌注損傷補(bǔ)救激酶(RISK)途徑，生存活化因子增強(qiáng)(SAFE)途徑，并且與鉀離子依賴(lài)性ATP(KATP)通路激活有關(guān)，KATP激活后導(dǎo)致線(xiàn)粒體通透性傳導(dǎo)通路(mPTP)關(guān)閉，從而阻止離子的流通，阻止線(xiàn)粒體的破裂和細(xì)胞凋亡[3]。另外，RIPC有兩個(gè)保護(hù)時(shí)間窗：(1)即刻保護(hù)作用時(shí)間窗:預(yù)處理刺激后即刻產(chǎn)生保護(hù)作用并持續(xù)1～4 h，作用時(shí)間短但效果明顯；(2)延遲保護(hù)作用時(shí)間窗(第二保護(hù)時(shí)間窗)：預(yù)處理后的24 h開(kāi)始，持續(xù)24～72 h，可能激活一系列基因和蛋白質(zhì)反應(yīng)作用，其中包括抗凋亡和抗炎癥基因的表達(dá)，誘導(dǎo)一氧化氮合酶、熱休克蛋白、血紅素氧化酶-1或環(huán)氧化酶-2的合成，以及其產(chǎn)生的基因上調(diào)作用于mPTP 或KATP通路產(chǎn)生保護(hù)[4]。

2 RIPC對(duì)臨床圍術(shù)期缺血心肌作用的研究進(jìn)展

前期基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)的對(duì)象一般為離體動(dòng)物心臟或大鼠、豬等，隨著基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)RIPC心肌保護(hù)作用機(jī)制研究的不斷深入，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始將其用于臨床工作，發(fā)現(xiàn)下肢RIPC可保護(hù)人體腎臟、肺、腦、肝臟及內(nèi)皮細(xì)胞，避免其受持續(xù)的缺血再灌注損傷[5-6]。另外也有更多的學(xué)者探究其在人體臨床圍術(shù)期實(shí)施的具體優(yōu)化方案，并探討其對(duì)圍術(shù)期缺血再灌注心肌有無(wú)確切的保護(hù)作用。

2.1臨床具體實(shí)施方案 Cheung等[7]在2006年將RIPC應(yīng)用于兒童先天性心臟病修復(fù)手術(shù)并評(píng)估其效果，其實(shí)施方法為應(yīng)用血壓袖帶充氣至高于下肢動(dòng)脈收縮壓15 mm Hg的壓力以阻斷其下肢血流5 min，然后開(kāi)放5 min，以此進(jìn)行4個(gè)阻斷和開(kāi)放，各維持5 min的循環(huán)。之后，另一些RIPC的臨床研究以心臟瓣膜置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或介入手術(shù)等患者為研究對(duì)象。但RIPC應(yīng)用于臨床的一個(gè)限制性問(wèn)題是其具體的實(shí)施方案。目前使用的臨床方案由前期基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測(cè)而來(lái)，尚缺乏證據(jù)顯示如何實(shí)施RIPC更能有效激發(fā)心臟保護(hù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。此外，現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)幾乎皆是通過(guò)氣囊膨脹加壓阻斷上肢或下肢血流，阻斷血流的次數(shù)為2～4次，阻斷時(shí)間為3～5 min不等，對(duì)于上下肢的選擇和氣囊膨脹阻斷壓力大小的選擇方法也不盡相同[8-9]，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究普遍采用阻斷時(shí)間5 min，分別阻斷開(kāi)放循環(huán)3次的方法[10-12]。建議通過(guò)更多實(shí)施方案大致統(tǒng)一的試驗(yàn)來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化RIPC的實(shí)施流程，以便其常規(guī)用于臨床。

2.2RIPC對(duì)心肌保護(hù)的臨床研究 近年來(lái)逐漸有一些小樣本的研究將RIPC應(yīng)用于臨床各種心臟手術(shù)以探究其在臨床人群中是否仍發(fā)揮缺血心肌保護(hù)作用。

2.2.1介入手術(shù) Luo等[13]將205例需行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者分為RIPC組與對(duì)照組，RIPC組行冠狀動(dòng)脈支架置入前2 h在其上肢進(jìn)行3次阻斷和開(kāi)放(各5 min)的預(yù)處理，阻斷壓力為200 mmHg。主要檢測(cè)心肌敏感性指標(biāo)肌鈣蛋白Ⅰ(TnⅠ)的水平，以及4a型心肌梗死(即伴發(fā)于PCI的心肌梗死)的發(fā)病率，后者以心肌敏感性指標(biāo)TnⅠ>0.20 ng/mL來(lái)定義。研究結(jié)果顯示RIPC可減少PCI患者TnⅠ水平，并降低4a型心肌梗死的發(fā)病率[13]。但另有研究選擇需安置藥物洗脫支架的老年糖尿病患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，RIPC組的TnⅠ水平及4a型心肌梗死發(fā)病率較對(duì)照組仍有所下降[14]。

2.2.2冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù) 有研究證明，RIPC可減少冠狀動(dòng)脈搭橋伴或不伴主動(dòng)脈病變患者術(shù)后8 h血清TnⅠ水平，而對(duì)術(shù)后16 h和24 h無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[15]。另有研究表明，RIPC可減少冠狀動(dòng)脈搭橋患者術(shù)后血清TnⅠ水平，并使術(shù)后8、16、48 h的肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)水平降低[16]。Hong等[15]將RIPC應(yīng)用于不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者，分別測(cè)量術(shù)前和術(shù)后1、6、12、24、48、72 h血清TnⅠ水平以評(píng)估心肌損傷情況，雖然兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.172)，但RIPC組TnⅠ水平較對(duì)照組減少26%，仍說(shuō)明RIPC對(duì)心肌有一定的保護(hù)作用。冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)中影響RIPC組的干擾因素較多，比如：年齡、冠心病的合并癥，以及圍術(shù)期服用的其他藥物的影響[17-19]。另外，對(duì)于臨床試驗(yàn)同時(shí)存在麻醉和心臟手術(shù)體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)短的影響，以及吸入麻醉藥或靜脈麻醉藥物(比如丙泊酚等)對(duì)缺血心肌的影響，手術(shù)過(guò)程中還有血管移植失敗，手術(shù)操作造成心肌和微血管損傷、心臟細(xì)胞溶解釋放酶的影響。在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的臨床試驗(yàn)中這些干擾因素使RIPC的作用更難明確。

2.2.3心臟瓣膜置換手術(shù) 在心臟瓣膜置換術(shù)中有研究表明RIPC可降低TnⅠ水平并使術(shù)后血管活性藥物多巴酚丁胺的用量減少[20]。有研究將48例單純主動(dòng)脈瓣置換未聯(lián)合冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者隨機(jī)分為RIPC丙泊酚麻醉組、RIPC七氟醚麻醉組、丙泊酚對(duì)照組和七氟醚對(duì)照組，每組各12例，研究其對(duì)全身炎性反應(yīng)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白，以及白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8的影響，結(jié)果顯示RIPC不能減輕全身炎性反應(yīng)，但七氟醚麻醉組中RIPC能減輕主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中的心肌損傷，且RIPC與對(duì)照組相比較少了房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。另有學(xué)者研究體外循環(huán)下瓣膜置換手術(shù)，將63例患者分為RIPC組和對(duì)照組，RIPC組中CK-MB及cTnⅠ水平較對(duì)照組有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[22]。

2.2.4小兒心臟外科手術(shù) 在小兒心臟外科也有研究顯示，接受RIPC組的小兒血清TnⅠ、CK-MB及乳酸脫氫酶(LDH)水平降低，并且術(shù)后血管活性藥物多巴酚丁胺的用量減少[23]?；谧辖C型心臟病患者磷酸化蛋白的高表達(dá)，有試驗(yàn)選取40例法洛四聯(lián)癥矯治術(shù)患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)RIPC并不增加或放大心肌或循環(huán)系統(tǒng)中磷酸化蛋白信號(hào)通路的傳導(dǎo)[24]。另外，Cabrera-Fuentes等[25]將32例患者分為空白對(duì)照組和RIPC組進(jìn)行了小樣本的臨床試驗(yàn)，分別取心臟組織，以及動(dòng)脈血和冠狀靜脈竇處血液分離血清進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)RIPC組中具有心肌保護(hù)作用的核糖核酸酶1(RNase1)水平增高，而損害性遞質(zhì)eRNA和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平降低。試驗(yàn)說(shuō)明RIPC可能依賴(lài)于內(nèi)皮性RNase1的作用來(lái)改善心臟外科患者的預(yù)后。

3 展 望

RIPC是一項(xiàng)安全易行、可耐受且費(fèi)用低廉的干預(yù)措施，目前基礎(chǔ)研究和前期臨床試驗(yàn)證明其可減輕重要組織或器官隨后產(chǎn)生的缺血再灌注損傷，但臨床研究中干擾因素較多，部分臨床研究結(jié)果顯示其對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用并不確切。因此，筆者建議進(jìn)行更規(guī)范的大樣本多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)以排除臨床中的不確定因素，以驗(yàn)證圍術(shù)期RIPC心肌保護(hù)作用的確切性。

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重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(2012-2-188)；重慶市渝中區(qū)科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(20120226)。

喬欣(1979-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事圍術(shù)期心肌保護(hù)的研究。△

，E-mail:cqdy2155@hotmail.com。

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