趙 宇

天津市武清區(qū)人民醫(yī)院 天津市 301700

睡眠障礙治療中褪黑素的應(yīng)用研究進(jìn)展

趙 宇

天津市武清區(qū)人民醫(yī)院 天津市 301700

睡眠障礙已成為當(dāng)今社會(huì)常見(jiàn)疾病，對(duì)身體健康危害較大，治療較困難，傳統(tǒng)治療所用的神經(jīng)抑制劑不良反應(yīng)多，且效果不理想。褪黑素屬于一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其能有效改善睡眠質(zhì)量。筆者從褪黑素對(duì)睡眠的作用機(jī)制、影響因素、常用的褪黑素類藥物等方面著手，總結(jié)了褪黑素在睡眠障礙治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展，旨在為臨床治療提供參考。

睡眠障礙；褪黑素；應(yīng)用

睡眠障礙在臨床上屬于一種多發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為入睡困難、夜間易醒、清晨早醒等。據(jù)調(diào)查[1]，我國(guó)人群中約有43%人存在睡眠障礙。傳統(tǒng)治療睡眠障礙多采用神經(jīng)抑制劑，這類藥物容易使機(jī)體產(chǎn)生依賴性，而且停藥后容易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。大量研究證實(shí)，褪黑素具有鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)睡眠的作用，其能調(diào)節(jié)患者睡眠覺(jué)醒生物節(jié)律，療效顯著。筆者針對(duì)褪黑素在睡眠障礙治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)綜述如下：

1 褪黑素對(duì)睡眠的作用機(jī)制

褪黑素是松果體分泌的吲哚類激素，所以又可稱為松果體素，其主要作用是鎮(zhèn)靜催眠、調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒周期。機(jī)體通過(guò)生物鐘起搏點(diǎn)-間腦視交叉上核對(duì)褪黑素分泌進(jìn)行調(diào)控，松果體分泌的褪黑素能激活MT1受體、MT2受體，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)睡眠的作用。

松果體分泌褪黑素與光照有著密切的關(guān)系，日間光照信息經(jīng)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)傳遞至視交叉上核抑制褪黑素合成、分泌，而夜間褪黑素分泌量會(huì)大幅度增加。有學(xué)者指出[2]，年齡也是影響褪黑素分泌量的重要因素，當(dāng)人年齡超過(guò)35歲后，機(jī)體腺體功能就會(huì)減退，褪黑素分泌量也會(huì)隨之減少。有資料統(tǒng)計(jì)，35歲后，褪黑素分泌量每10年降低程度在10%-15%范圍內(nèi)，而老年睡眠障礙患者更為顯著，褪黑素分泌量不超過(guò)高峰期的1/10，進(jìn)而引發(fā)睡眠節(jié)律紊亂，導(dǎo)致多系統(tǒng)功能障礙。褪黑素分泌異常的典型現(xiàn)象為原發(fā)性失眠、晝夜生活失調(diào)，及時(shí)向患者補(bǔ)充外源性褪黑素，使機(jī)體內(nèi)褪黑素維持在正常水平，能有效調(diào)整睡眠節(jié)律，改善睡眠質(zhì)量。

2 影響褪黑素作用的因素

2.1 藥物劑型

褪黑素半衰期約為40分鐘，口服褪黑素普通片，其在機(jī)體內(nèi)會(huì)迅速代謝，不能長(zhǎng)時(shí)間維持有效濃度。而緩釋片能延長(zhǎng)作用時(shí)間，有研究顯示，緩釋片作用時(shí)間明顯高于普通片，這表明緩釋片在機(jī)體內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)，能有效延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。歐洲管理局指出，褪黑素緩釋制劑在>55歲原發(fā)性失眠治療中短期療效較佳。因此，為了長(zhǎng)時(shí)間維持體內(nèi)有效的褪黑素濃度，糾正失眠狀態(tài)，建議采用緩釋型褪黑素。

2.2 用藥途徑

機(jī)體內(nèi)自然分泌褪黑素的路線是：①松果體分泌褪黑素；②褪黑素進(jìn)入心臟；③褪黑素進(jìn)入腦；④褪黑素進(jìn)入肝臟。臨床治療睡眠障礙多采用口服的方式補(bǔ)充褪黑素，因首過(guò)效應(yīng)，大部分藥物均會(huì)被肝臟代謝，發(fā)揮作用的只有少量，所以有必要對(duì)褪黑素的用藥方式進(jìn)行改進(jìn)。有學(xué)者對(duì)Beagle犬用藥，發(fā)現(xiàn)褪黑素口腔崩解片血藥濃度、作起效時(shí)間均要優(yōu)于普通片劑，這表明口腔崩解片吸收速度快，血藥濃度高，能在較短時(shí)間內(nèi)生效[3]。

2.3 用藥時(shí)間與劑量

有研究顯示，3mg褪黑素就能改善老年失眠患者的睡眠質(zhì)量，這主要是因?yàn)橥屎谒貫闄C(jī)體內(nèi)分泌激素，小劑量就能達(dá)到良好的催眠效果。機(jī)體分泌褪黑素具有晝夜節(jié)律性特征，一般在21:00-22:00分泌，所以建議睡眠障礙患者應(yīng)該在睡前1-2小時(shí)用藥。國(guó)外學(xué)者Saxvig等認(rèn)為，褪黑素在不同種類人群中使用劑量也不一樣，推薦患者每次服用0.5-5.0mg褪黑素。

3 治療睡眠障礙常用的褪黑素能類藥物

褪黑素被廣大學(xué)者認(rèn)為是內(nèi)源性睡眠生理調(diào)節(jié)劑，然而其半衰期較短，作用時(shí)間短，所以對(duì)大部分睡眠障礙的療效十分有限。隨著睡眠障礙治療研究的不斷深入，褪黑素類藥物應(yīng)運(yùn)而生，其在睡眠障礙治療中療效顯著，所以成為研究熱點(diǎn)。其中，阿戈美拉汀、雷美替胺兩種藥物研究最為頻繁。

3.1 阿戈美拉汀

阿戈美拉汀能激活拮抗5-HT受體、褪黑素受體，這兩條通路會(huì)相互作用，達(dá)到催眠作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀在調(diào)節(jié)患者抑郁、焦慮情緒等方面具有積極作用，且該藥能條件睡眠節(jié)律，改善患者睡眠質(zhì)量，尤其是在睡眠障礙伴抑郁治療中效果良好[4]。該藥副作用小，能增強(qiáng)患者的耐受性，即使停用也不會(huì)產(chǎn)生撤藥反應(yīng)，所以在臨床應(yīng)用中可根據(jù)患者病情隨時(shí)停藥或換藥。由此可見(jiàn)，阿戈美拉汀有望成為治療抑郁性失眠的首選藥物。然而，臨床關(guān)于阿戈美拉汀的促睡眠效應(yīng)大都是來(lái)自對(duì)抑郁障礙的評(píng)價(jià)報(bào)道，僅有少數(shù)報(bào)道研究了其在原發(fā)性睡眠障礙中的作用，所以臨床仍需加大研究，進(jìn)一步證實(shí)該藥的催眠作用。

3.2 雷美替胺

在美國(guó)，雷美替胺已經(jīng)被批準(zhǔn)用于失眠治療。該藥對(duì)MT1、MT2受體具有較高的親和力，且該藥親脂性要優(yōu)于褪黑素，可優(yōu)先被組織吸收，吸收率高達(dá)85%，且該藥半衰期長(zhǎng)達(dá)6小時(shí)，顯著高于褪黑素。有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，睡前半小時(shí)服用雷美替胺8mg，能大幅度減少入睡潛伏期，使睡眠總時(shí)間增加，且該藥對(duì)認(rèn)知功能、精神狀態(tài)影響較小，安全性較高。相關(guān)研究顯示，雷美替胺在失眠治療中效果顯著，能縮短入睡時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量，且無(wú)明顯的毒副反應(yīng)。

4 小結(jié)

褪黑素具有改善睡眠質(zhì)量、調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的作用，開(kāi)發(fā)應(yīng)用褪黑素、褪黑素能類藥物在治療睡眠障礙方面意義顯著，然而褪黑素屬于一種內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，其與機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)存在密切的聯(lián)系，關(guān)于褪黑素的分子作用機(jī)制仍需深入研究。

[1]張石革.褪黑素受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展與臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2013,13(02):112-115.

[2]劉宇翔,何斌斌,魏麗，等.褪黑素與糖尿病睡眠障礙的關(guān)系[J].江蘇醫(yī)藥,2012,38(15):1814-1816.

[3]孫英,黃桂華,王海等.褪黑素緩釋片的制備及穩(wěn)定性研究[J].藥學(xué)研究,2013,32(08):463-466.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.褪黑素能拯救睡眠問(wèn)題嗎[J].食品與生活,2016(05):20.