劉嵋松+溫富春+紀(jì)鳳蘭+徐惠波

[摘要]目的 評價“丹芎救心氣霧劑”治療效果及安全性。方法 選取2000年2月～2001年11月在河南中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、長春中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、吉林省人民醫(yī)院、長春市中心醫(yī)院、長春市中醫(yī)院確診為胸痹-心血瘀阻型（冠心病初發(fā)型勞累性心絞痛）住院及門診診治的420例患者，根據(jù)治療方法的不同分為試驗(yàn)組316例和對照組104例，試驗(yàn)組給予“丹芎救心氣霧劑”治療，對照組給予復(fù)方丹參氣霧劑治療，療程7 d。觀察并比較兩組的中醫(yī)證候療效、胸痹癥狀輕重分級積分、胸部疼痛積分、臨床癥狀計分、臨床癥狀分級、舌質(zhì)和脈象變化和計分情況、體征變化情況、硝酸甘油用量變化、快速止痛療效、起效時間及噴藥次數(shù)、10 min心電圖改善情況、7 d 心電圖改善情況、用藥前后心電圖計分值變化、實(shí)驗(yàn)室檢測和不良反應(yīng)情況。結(jié)果 兩組中醫(yī)證候療效、硝酸甘油用量、速效止痛作用、藥物起效時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），特別是對疼痛程度、入夜更甚者止痛效果顯著；組內(nèi)比較心電圖速效作用和近期療效均顯著。結(jié)論 “丹芎救心氣霧劑”治療胸痹-心血瘀阻證可明顯減輕臨床癥狀，止痛速度快、藥物起效時間短、硝酸甘油的服用量減少，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組。臨床試驗(yàn)安全、可靠，無不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]丹芎救心氣霧劑；胸痹證；冠心病心絞痛

[中圖分類號] R256.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（b）-0004-06

冠心病心絞痛已是我國目前臨床常見多發(fā)、很嚴(yán)重的疾病，其危害性很大，給患者及家屬帶來極大的困擾。當(dāng)前，臨床用于治療冠心病心絞痛的藥物很多，劑型也較復(fù)雜。針對冠心病心絞痛發(fā)病特點(diǎn)，筆者研制了一種起效快、作用強(qiáng)、使用方便、療效穩(wěn)定、安全可控的新劑型藥物“丹芎救心氣霧劑”，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取被確診為胸痹-心血瘀阻型（冠心病初發(fā)型勞累性心絞痛）住院及門診診治的420例患者，其中住院患者178例，占42.38%；門診患者242例，占57.62%；病例分配：河南中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院60例，試驗(yàn)組44例，對照組16例；長春中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院90例，試驗(yàn)組70例，對照組20例；吉林省人民醫(yī)院90例，試驗(yàn)組69，對照組21例；長春市中心醫(yī)院60例，試驗(yàn)組44例，對照組16例；長春市中醫(yī)院120例，試驗(yàn)組89例，對照組31例。脫落率控制在20%之內(nèi)。研究方案經(jīng)臨床研究負(fù)責(zé)單位倫理委員會審查通過，并獲參加臨床試驗(yàn)的患者知情同意。兩組性別、年齡、病程、職業(yè)、嗜好、既往史、家族史一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]判定的“初發(fā)型勞累性心絞痛”制定。

1.2.2中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]、全國冠心病辨證論治研討會修訂的《冠心病心絞痛中醫(yī)辨證試行標(biāo)準(zhǔn)》[3]制定。

1.2.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)初發(fā)型勞累性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②符合胸痹心血瘀阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4-5]；③每次發(fā)作持續(xù)>3 min的的冠心病初發(fā)型勞累性心絞痛輕度、中度及較重度患者；④年齡男≥40歲、女≥45歲，男女均≤70歲；⑤了解參加本試驗(yàn)的意義及在臨床試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，同意參加并簽署知情同意書者。

1.2.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②經(jīng)檢查證實(shí)為冠心病心肌梗死以及其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、更年期綜合征、頸椎病所致胸痛者；③合并中度以上高血壓、重度心肺功能不全、重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女及對本藥過敏者；⑤不能按方案遵醫(yī)囑按時服藥，依從性不好者；⑥同時參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.3方法

1.3.1研究方法 采用完全隨機(jī)雙盲平行對照（陽性對照藥）、多中心臨床研究方法。隨機(jī)化方案設(shè)計及實(shí)施由臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科負(fù)責(zé)，應(yīng)用隨機(jī)排列表編制隨機(jī)分配表。臨床研究人員按合格受試者進(jìn)入研究試驗(yàn)的先后順序編號，根據(jù)編號給予合格受試者相應(yīng)編號的試驗(yàn)藥品。隨機(jī)排列表和對應(yīng)的試驗(yàn)藥品代碼表，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位和研制單位制定專人負(fù)責(zé)，各自保存1份，不許泄露。

1.3.2治療方法 試驗(yàn)前1周及試驗(yàn)期間，停用其他冠心病心絞痛的治療藥物（除硝酸甘油以外）。試驗(yàn)藥：丹芎救心氣霧劑（中國通化白山制藥廠，批號：20000120、20010601）。對照藥：復(fù)方丹參氣霧劑（中國通化白山制藥廠，批號：20000101、20010622）。兩組用藥方法為：舌下噴藥，每次4噴（0.05 g/噴，11 g/支，其中含藥量7 g），4次/d，發(fā)作時可加噴1次。療程為7 d，療程結(jié)束即為試驗(yàn)結(jié)束。

1.4觀察指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1療效性指標(biāo)監(jiān)測 ①有效性指標(biāo)：治療前后的臨床癥狀、舌質(zhì)、脈象、心絞痛發(fā)作變化、硝酸甘油用量變化，治療前后3 d及7 d心電圖變化（包括治療前以運(yùn)動試驗(yàn)或動態(tài)心電圖作為診斷依據(jù)者，要做運(yùn)動試驗(yàn)或動態(tài)心電），第1次噴藥前及噴藥后3 min內(nèi)，3～5 min和>5～10 min內(nèi)各描記1次心電圖。②一般項(xiàng)目（體溫、脈搏、血壓、呼吸、體重）治療前后各記錄1次。

1.4.2安全性指標(biāo)監(jiān)測 ①血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖，以上各項(xiàng)治療前后各檢查1次；②觀察可能出現(xiàn)的不良發(fā)應(yīng)，包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面的不良反應(yīng)，分析其原因并作出判斷。

1.4.3胸痹癥狀計分標(biāo)準(zhǔn)、胸痹輕重分級標(biāo)準(zhǔn)、心電圖定性分級標(biāo)準(zhǔn) 參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。注意：重度此類患者因病情較重，不列為本觀察計劃。

1.4.4胸痹輕重分級療效評定標(biāo)準(zhǔn)及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。注：心電圖快速療效評定標(biāo)準(zhǔn)以用藥后10 min心電圖變化為標(biāo)準(zhǔn)；心電圖近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)以用藥后7 d心電圖變化為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.5心絞痛速效止痛評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]。

1.4.6中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效指數(shù)N=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。顯效：療效指數(shù)≥67%；有效：療效指數(shù)33%～<67%；無效：療效指數(shù)<33%[7]。

1.4.7安全性評價 ①安全：無不良反應(yīng)；②輕度不良反應(yīng)：無需停藥，可自行消失；③中度不良反應(yīng)：無需停藥，但需及時處理；④重度不良反應(yīng)：需停藥，并需及時處理。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

試驗(yàn)完成的全部臨床研究數(shù)據(jù)由組長單位負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)錄入。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；臨床分析比較采用Ridit分析；半定量資料采用秩和檢驗(yàn)；變量相關(guān)采用線性相關(guān)或直線回歸。若試驗(yàn)組與對照組病情存在非均一性，則采用分層比較t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效的比較

2.1.1兩組中醫(yī)證候療效的比較 兩組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.65，P<0.01）（表2）。

2.1.2兩組胸痹癥狀輕重分級積分的比較 兩組胸痹癥狀輕中重度分級積分比較。輕度：試驗(yàn)組84例、對照組29例；中度：試驗(yàn)組152例、對照組43例；重度：試驗(yàn)組80例、對照組32例。兩組胸痹癥狀輕重分級積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組內(nèi)用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（表3）。

2.1.3兩組胸部疼痛情況用藥前后的比較 兩組內(nèi)胸部疼痛用藥3、7 d后與用藥前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。組間胸部疼痛同時段比較：①發(fā)作次數(shù)（3、7 d）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；②持續(xù)時間（3、7 d）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；③疼痛程度比較，3 d組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），7 d組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；④胸痛積分（3、7d）比較，3 d組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），7 d組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

與同組內(nèi)用藥前比較，*P<0.01；與對照組同時段比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.1.4臨床癥狀計分、分級療效比較 兩組癥狀疼痛固定不移：試驗(yàn)組286例、對照組96例；疼痛入夜更甚：試驗(yàn)組166例、對照組50例；心悸不寧：試驗(yàn)組314例、對照組104例。兩組癥狀計分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組臨床癥狀計分用藥后與用藥前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表5）。

與同組用藥前比較，*P<0.05

兩組臨床癥狀分級療效用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組間疼痛程度、疼痛入夜更甚癥狀分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其余癥狀比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表6）。

2.1.5兩組舌脈變化情況的比較 兩組舌質(zhì)變化及計分用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組脈象變化及計分用藥前后、組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表7、8）。

2.2安全性

2.2.1體征變化情況 兩組心率和血壓值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表9）。

2.2.2兩組硝酸甘油用量情況的比較 兩組硝酸甘油用量均下降，兩組用藥前后、用藥后組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表10）。

2.2.3兩組胸痹快速止痛療效的比較 試驗(yàn)組快速止痛療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（表11）。起效時間、完全緩解時間兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；兩組噴藥次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表12）。

2.2.4心電圖快速療效 兩組心電圖快速療效10 min ST段、T波比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表13）。

2.2.5心電圖近期療效 兩組心電圖近期療效7 d ST段、T波比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表14）。

2.2.6兩組用藥前后心電圖計分值的比較 兩組心電圖ST↓：試驗(yàn)組208例、對照組69例；ST↑：試驗(yàn)組4例、對照組2例；T↓：試驗(yàn)組245例、對照組82例；T↑：試驗(yàn)組0例、對照組0例。用藥后6～10 min及用藥后7 d心電圖ST↓、T↓：兩組用藥前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表15）。

2.2.7實(shí)驗(yàn)室檢測 實(shí)驗(yàn)室檢查試驗(yàn)組治療前有3例患者血常規(guī)輕度異常，試驗(yàn)結(jié)束復(fù)查該項(xiàng)指標(biāo)全部恢復(fù)正常；治療前有1例尿常規(guī)有輕度異常，試驗(yàn)結(jié)束該項(xiàng)指標(biāo)仍有異常，但未加重；試驗(yàn)中未見有試驗(yàn)前各項(xiàng)指標(biāo)為正常，試驗(yàn)后轉(zhuǎn)為異常的。說明試驗(yàn)藥對肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)均無影響，臨床使用較為安全。本試驗(yàn)在觀察期無剔除和脫落病例。2.3不良反應(yīng)

試驗(yàn)組出現(xiàn)口干、麻、苦、澀癥狀102例，惡心15例。均未用藥物處理，于0.2～7 h消失。

3討論

冠心病心絞痛是我國目前發(fā)病率較高、發(fā)病年齡趨于年輕化的較為常見的疾病，極易造成猝死[8-11]。其病因與勞累、飲食、吸煙、嗜酒等不良的生活習(xí)慣有著密切關(guān)系。發(fā)病人群男性多于女性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為是由于冠狀動脈粥樣硬化和痙攣導(dǎo)致心肌缺血、缺氧，而致心絞痛。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病位在心，發(fā)病機(jī)制與肺、脾、肝、腎諸臟器盛衰有關(guān)，屬“胸痹心痛”范疇[12-15]?！靶乇浴钡呐R床癥狀最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，描述心絞痛癥狀為“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”。把心痛嚴(yán)重，并迅速造成死亡者，稱之為“真心痛”，謂：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”。丹芎救心氣霧劑就是應(yīng)用中醫(yī)辨證施治的理論，以“急則治其標(biāo)，緩則治其本”為依據(jù)，選用中藥丹參味苦性寒、入血?dú)w心，通血脈、化瘀滯、清心火、安神志；川芎辛散溫通、開郁結(jié)、止疼痛，為血中氣藥，《本草匯言》：“味辛性陽，氣善走竄而無陰凝黏滯之弊，雖入血分，又能去一切風(fēng)，調(diào)一切氣”[16-18]。丹參和川芎合用可增強(qiáng)活血化瘀、開痹通脈之功。加蟾蜍可強(qiáng)心臟，配冰片辛香走竄，氣浮飛揚(yáng)，徹上徹下，無往不達(dá)。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，丹芎救心氣霧劑可明顯改善中醫(yī)臨床癥狀，對胸痹（冠心病心絞痛）速效止痛作用明顯，特別是對疼痛程度、入夜更甚者止痛效果顯著；減少硝酸甘油的服用量；患者心電圖速效作用及近期療效明顯，藥物起效時間短、噴藥次數(shù)少。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明丹芎救心氣霧劑能明顯改善犬急性心肌缺血和心肌梗死，減輕心肌缺血程度（∑-ST）、心肌缺血范圍（N-ST）和心肌梗死范圍，其中0.024 g/kg組對急性心肌缺血的保護(hù)作用明顯強(qiáng)于陽性藥速效救心丸；同時可明顯增加麻醉犬冠脈血流量，降低心肌耗氧量和冠脈阻力，其起效作用明顯快于速效救心丸；可延長異丙腎上腺素小鼠耐缺氧時間，緩解垂體后葉素大鼠心電圖急性心急缺血性改變，明顯抑制心肌梗死大鼠血清磷酸肌酸激酶和游離脂肪酸的升高，對血清中乳酸脫氫酶升高有抑制作用。該制劑以處方小、藥味簡單、成分清晰、質(zhì)量可控、療效確切為特點(diǎn)，臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明試驗(yàn)組優(yōu)于對照組。

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（收稿日期：2016-11-02 本文編輯：方菊花）