李 淵，周 玥，何穎紅，丁繼超，王慧杰，楊勇琴，趙文珍

(大理大學基礎(chǔ)醫(yī)學院組織學與胚胎學教研室，大理大學云南省細胞生物學重點實驗室，云南 大理 671000)

細胞自噬在細胞衰老及衰老相關(guān)性疾病中的作用

李 淵，周 玥*，何穎紅，丁繼超，王慧杰，楊勇琴，趙文珍

(大理大學基礎(chǔ)醫(yī)學院組織學與胚胎學教研室，大理大學云南省細胞生物學重點實驗室，云南 大理 671000)

細胞自噬是指自噬溶酶體對受損的細胞器或蛋白進行包裹和降解，以起到清除“雜質(zhì)”的作用。細胞的衰老是指細胞趨向死亡的不可逆過程。近年來，醫(yī)學界在對人體衰老的機制進行研究方面已經(jīng)取得豐碩的成果，尤其在衰老機制的分子層面已經(jīng)形成很多有力的學說。自“細胞自噬”一詞被提出以來，人們對細胞自噬與細胞衰老之間關(guān)聯(lián)性的研究日益增多，并取得了很多有價值的實驗成果。本文主要探討細胞自噬與細胞衰老及衰老相關(guān)性疾病的關(guān)聯(lián)性，以期為衰老相關(guān)性疾病的治療開拓新的思路。

細胞自噬；細胞衰老；衰老相關(guān)性疾病

衰老是指隨著人年齡的增大，其生理功能（如肌肉的協(xié)調(diào)能力、神經(jīng)的反應性、記憶力等）逐漸下降的過程。近年來，隨著臨床上對細胞自噬學說的深入探索，研究人員發(fā)現(xiàn)細胞自噬與細胞衰老之間有著密切的關(guān)系。本文對細胞自噬與細胞衰老及衰老相關(guān)性疾病之間的關(guān)系進行多方面的闡述，以期為臨床和科研工作者進行相關(guān)的研究提供新的思路和方向。

1 細胞衰老

細胞衰老是指細胞在生命的進程中，隨著機體的不斷老化而出現(xiàn)的功能紊亂和分化增殖能力下降的過程。近年來，隨著端粒-端粒酶假說的提出、抗衰老和衰老相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)及表觀遺傳學對細胞衰老的深入研究，人們對細胞衰老有了新的認識。但是，引起細胞衰老的原因和機制很復雜，單純解釋細胞衰老具有局限性。只有將關(guān)于細胞衰老原因和機制的理論不斷加以完善和整合，才能更全面地解釋關(guān)于細胞衰老的一系列問題。

2 細胞自噬

細胞自噬是指自噬小泡將人體內(nèi)受損或功能不全的細胞器和蛋白質(zhì)進行吞噬、包裹及降解，從而保證細胞能量代謝和新舊細胞器更迭的順利進行，維持細胞形態(tài)正常和功能穩(wěn)定的一種生理過程。研究發(fā)現(xiàn)，在人體發(fā)生某些應激情況(如饑餓、缺血等)時，就會通過細胞自噬功能調(diào)控生物大分子的合成，維持細胞的穩(wěn)定性。細胞自噬受到諸多因素的調(diào)控，如細胞所在環(huán)境的穩(wěn)定性、細胞的發(fā)育狀況及功能等。

3 細胞自噬與細胞衰老的交互作用

近年來，隨著對細胞自噬研究的不斷深入，越來越多的實驗證明細胞自噬與人體細胞衰老之間存在密切的關(guān)系且會相互影響。

3.1 人體細胞自噬功能的下降可促進細胞衰老的發(fā)生

有實驗表明，將小鼠體內(nèi)的ATG 7基因剔除后可以抑制細胞自噬，使大量的造血干細胞和祖細胞被消耗，進而會加速其衰老。在發(fā)生線粒體自噬系統(tǒng)缺陷后，可因造成大量自由基堆積而加速細胞的衰老[1]。通過處理SiRNA去除自噬基因ATG5后，H-RasV12誘導的人成纖維細胞與正常細胞相比其自噬的水平會下降，且細胞衰老的表現(xiàn)更明顯[2]。敲除自噬ATG基因會引起各種細胞衰老相關(guān)特異性沉淀物的明顯增加[3]。這些實驗均證實，抑制細胞自噬會加速機體的衰老。

3.2 人體細胞在發(fā)生衰老的同時，其自噬的功能也會下降

有實驗表明，與年輕人相比，老年人體內(nèi)諸多自噬基因的表達會減弱或消失[4]。心肌細胞衰老的小鼠，其細胞自噬的功能會下降[5-6]。在衰老的機體內(nèi)，造血系統(tǒng)和其他系統(tǒng)中的mTOR通路被激活，細胞自噬被抑制[7]。年老的小鼠其骨髓間充質(zhì)干細胞的自噬功能較年輕的小鼠明顯降低。這些實驗均證實，細胞自噬的功能會隨著細胞的衰老而下降。

3.3 人體細胞自噬功能的適度上調(diào)或活化可延緩細胞衰老的發(fā)生

有實驗表明，受到地塞米松作用的小鼠其軟骨細胞的自噬功能若被激活，即可對其細胞衰老起到代償性的保護作用[8]。亞精胺可以誘導細胞自噬，從而可延緩細胞衰老。在進行有氧運動訓練的前提下，衰老小鼠心肌細胞的自噬功能若被活化，可改善其心肌細胞衰老的征象[9]。雷帕霉素靶蛋白可通過抑制mTOR信號通路來激活細胞自噬功能，進而可延長人的壽命[10]。適度的細胞自噬可以穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的功能，促進新血管的生成，延緩細胞衰老的發(fā)生[11]。細胞自噬可誘導造血干細胞進入靜息狀態(tài)，從而延緩細胞衰老[12]。在多種不同的線蟲模型中，發(fā)生細胞自噬可通過激活長壽突變體、長壽信號通路延長線蟲的壽命[13]。發(fā)生適度的細胞自噬可以延緩細胞衰老，但發(fā)生過度的細胞自噬不僅不能保護機體，還會吞噬降解很多功能健全的細胞器或蛋白，加速細胞衰老。因此，我們必須動態(tài)地認識細胞自噬的功能，更清晰地了解細胞自噬與細胞衰老之間的關(guān)系。

4 細胞自噬在衰老相關(guān)性疾病中的作用

近年來，越來越多的疾病被發(fā)現(xiàn)與衰老機制息息相關(guān)，因此被稱為衰老相關(guān)性疾病。衰老相關(guān)性疾病分為進行性衰老相關(guān)性疾病和退行性衰老相關(guān)性疾病。進行性衰老相關(guān)性疾病主要指腫瘤。退行性衰老相關(guān)性疾病包括糖尿病、阿爾茲海默病、帕金森綜合征、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松等。諸多實驗已經(jīng)表明，細胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可起到“雙刃劍”的作用。它既可以在一定程度上延緩腫瘤的進展，抑制腫瘤的發(fā)生，又可以在腫瘤晚期促進腫瘤細胞的增殖。退行性衰老相關(guān)性疾病的類型較多。但各類退行性衰老相關(guān)性疾病與細胞自噬的關(guān)系基本一致。這種關(guān)系是：發(fā)生適度的細胞自噬有助于延緩退行性衰老相關(guān)性疾病的進展。敲除小鼠體內(nèi)特定組織的自噬基因?qū)е滤ダ舷嚓P(guān)性疾病，如神經(jīng)退行性疾病、糖尿病等[14]。有學者認為，通過激活細胞自噬機制可延緩老年人記憶力的衰退，延緩衰老相關(guān)性疾病的進程[15]。針對恒河猴的研究中發(fā)現(xiàn)，通過限制動物熱量的攝入來激活其細胞自噬的功能，可明顯降低其衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生率[16]?？梢?，發(fā)生適度的細胞自噬是衰老相關(guān)性疾病的保護機制之一。

5 總結(jié)與展望

研究發(fā)現(xiàn)，激活細胞自噬的功能可有效抑制人體衰老的進程。這一理論為抗衰老藥物的研發(fā)提供了新的思路。同時，控制細胞自噬的功能還可延緩腫瘤的發(fā)生和其他衰老相關(guān)性疾病的進展。這為臨床上治療腫瘤和其他衰老相關(guān)性疾病提供了新的切入點。目前，對于細胞自噬的認識和研究仍處于探索階段。大多數(shù)細胞自噬與衰老關(guān)聯(lián)性的實驗仍停留在動物模型中。另一方面，過度的細胞自噬會加速人體的衰老和衰老相關(guān)性疾病的進程。細胞自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中呈動態(tài)的變化現(xiàn)象。在如何利用細胞自噬這個靶點治療腫瘤和衰老相關(guān)性疾病方面，我們?nèi)孕柽M行更深入的研究與探索。

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Q255

A

2095-7629-（2017）10-0039-02

國家自然科學基金(81660731,81202785)；2016年度云南省教育廳科學研究基金資助性項目（2016YJS118）

*通訊作者：周玥，博士，教授，碩士生導師