劉正兵綜述，宮劍濱審校

·綜 述·

橙皮苷及橙皮素對心血管系統保護作用及機制的研究進展

劉正兵綜述，宮劍濱審校

心血管疾病是全球發(fā)病率和致死率最高的疾病。大量實驗表明橙皮苷及橙皮素在抗氧化、抗炎、抗心肌重構、血脂調控、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抗栓、降血壓及抗心律失常等心血管保護作用方面均有較好的效果。文章對近年來橙皮苷及橙皮素在心血管系統保護作用及其機制方面的研究進行綜述。

橙皮苷; 橙皮素; 心血管

橙皮苷是廣泛存在于蕓香科柑橘屬植物果中的二氫黃酮衍生物，其水解可得到橙皮素和蕓香糖。流行病學調查顯示攝入橘類黃酮可改善心血管疾病。大量的研究發(fā)現橙皮苷及橙皮素在抗氧化、抗炎、抗心肌重構、血脂調控、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抗栓、降血壓及抗心律失常等心血管保護作用方面均有較好的效果。本文對近年來橙皮苷及橙皮素在心血管系統保護作用及其機制方面的研究進展作一綜述。

1 抗氧化和抗炎

氧化應激和炎癥反應是引起血管內皮細胞損傷和凋亡的重要因素。橙皮苷及橙皮素具有抗氧化應激、降低脂質過氧化物水平的作用。Cho等[1]發(fā)現橙皮苷和橙皮素均具有相似的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基清除活性。田美杰等[2]發(fā)現橙皮苷可顯著清除自由基，降低自由基引起的細胞氧化損傷，抑制脂質過氧化物生成，提高抗氧化酶基因表達水平及上調酶活力，呈現良好的抗氧化作用。橙皮素可降低氧化應激引起的組織損傷，減輕順鉑誘導的心臟毒性[3]。橙皮苷及橙皮素可通過抗炎作用減少炎性因子等對細胞的損傷，維持內皮細胞穩(wěn)態(tài)并保護內皮細胞。Jain等[4]研究顯示橙皮苷可抑制氧化應激及炎癥反應，從而顯著減少心肌缺血/再灌注損傷引起的室性心律失常和凋亡。研究發(fā)現橙皮苷能夠降低肥胖大鼠干擾素γ水平以及大鼠的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白細胞介素-1β水平[5-6]。內皮細胞炎癥在心肌梗死中起關鍵作用，每日補充600mg橙皮素可調節(jié)炎癥反應，顯著降低心肌梗死患者血清中的內皮細胞選擇素(E-selectin)水平，提高脂肪細胞因子和降低低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDLC)濃度[7]。研究發(fā)現短期的橙皮素預處理能夠抑制心肌凋亡、氧化應激及炎癥反應，對心肌缺血/再灌注損傷具有預防作用，該機制可能與PI3K/Akt通路激活以及高遷移率族蛋白1抑制有關[8]。

2 抗心肌重構

血管緊張素II在心肌纖維化中發(fā)揮著關鍵作用，可刺激成纖維細胞產生活性氧，增加膠原蛋白的合成[9]。氧化應激可通過對心肌成纖維細胞的膠原代謝的影響，進而誘導心肌重構。Deng等[10]研究發(fā)現橙皮素通過抑制PKCd/BII-AKT、JNK和TGF-p1-Smad信號通路從而緩解胸主動脈結扎誘導的心肌肥厚、纖維化以及減少心肌氧化應激和凋亡。鄧偉等[11]另一項研究發(fā)現橙皮素可使脂多糖誘導的H9C2心肌細胞活性氧產生減少以及心肌細胞氧化應激水平降低，通過抑制活性氧相關下游促心肌損傷和促心肌重構通路的激活，進而保護心肌細胞，抑制心肌重構。橙皮素對血管緊張素II刺激引起的H9C2心肌細胞肥大具有抑制作用。劉源等[12]研究發(fā)現橙皮素能夠逆轉血管緊張素II誘導產生的活性氧，降低成纖維細胞合成、增殖及Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的分泌，上調細胞基質金屬蛋白酶-1的合成和表達，達到抑制心肌纖維化以及改善心室重構。

3 血脂調控

高脂血癥是動脈粥樣硬化和冠心病等心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。降低血漿總膽固醇和三酰甘油，尤其是LDLC水平，能夠使冠狀動脈粥樣斑塊穩(wěn)定或消退，顯著降低冠心病的發(fā)病率及死亡率[13-14]。李雄英等[15]通過測定橙皮苷對脂肪乳劑灌胃2周及4周后大鼠血脂水平及血液流變學指標，發(fā)現橙皮苷可有效改善高血脂癥模型大鼠的血脂水平，糾正血液黏稠度增高及變形能力異常。陸紅玲等[16]發(fā)現橙皮苷可增強辛伐他汀降脂作用，而該機制可能與其抑制細胞色素P450酶3A(cytochrome P4503A, CYP3A)的表達有關，隨著橙皮苷劑量增加，小腸CYP3A mRNA轉錄降低以及酶蛋白生成減少，從而抑制辛伐他汀的首關消除，提高辛伐他汀的血藥濃度，增強調脂效果。Kim等[17]發(fā)現橙皮素可調節(jié)高脂飲食誘導的倉鼠代謝綜合征的血脂水平，減輕機體的高氧化應激狀態(tài)。朱小琴等[18]采用高脂飲食喂養(yǎng)apoE-/-小鼠，造成高血脂癥模型，然后使用灌胃方式給予橙皮素，發(fā)現橙皮素能夠降低總膽固醇、三酰甘油及LDLC的水平。橙皮苷及橙皮素能夠調節(jié)脂質代謝紊亂，可作為潛在的調血脂藥物。

4 抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的發(fā)生機制中，巨噬細胞發(fā)揮了重要作用，橙皮素能夠使巨噬細胞脂質轉運體腺苷三磷酸結合轉運體A1表達增強，抑制巨噬細胞在斑塊部位浸潤，減少斑塊部位泡沫細胞形成[19]。朱小琴等[18]通過免疫熒光染色標記CD68巨噬細胞，顯示橙皮素可明顯減少巨噬細胞在主動脈竇斑塊部位的浸潤及泡沫細胞的形成,抑制apoE-/-小鼠TNF-α及MCP-1炎性因子表達和分泌，進而減輕或延緩動脈粥樣硬化的進展，抑制炎性反應。橙皮苷及橙皮素還能通過抑制平滑肌細胞增殖和遷移，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。

5 抗心肌缺血

在異丙腎上腺素誘導的大鼠心肌缺血的研究中，Selvaraj等[20]發(fā)現橙皮苷可降低心肌標記酶和脂質過氧化物的高水平，增加心肌抗氧化酶的活性能，降低氧化應激損傷，保護受損心肌。Agrawal等[21]發(fā)現橙皮苷對異丙腎上腺素誘導的糖尿病大鼠的心肌缺血同樣具有保護作用。當前一些研究顯示橙皮苷對缺血/再灌注損傷的心肌具有保護作用，然而其相關機制尚不明確。Yogeeta等[22]發(fā)現橙皮苷可通過PPARγ通路保護糖尿病大鼠缺血/再灌注損傷的心肌。李雪飛等[23]發(fā)現橙皮苷能夠明顯降低缺血/再灌注損傷大鼠血清中的肌酸激酶及乳酸脫氫酶水平，降低丙二醛含量，提高心肌組織超氧化物歧化酶活性，同時顯著降低LC3II和Be-clin1的表達，提示橙皮苷可通過降低氧化應激水平，抑制心肌細胞自噬的過度激活，實現抗心肌缺血/再灌注損傷。

6 抗栓作用

橙皮苷、橙皮素及其衍生物具有抗栓作用[24]。研究顯示橙皮苷可延長飼以致血栓塞和致動脈粥樣硬化飲食大鼠的存活時間，表明橙皮苷具有很強的抗血栓作用[25]。橙皮苷即能阻止白細胞和紅細胞聚合，還能抑制腎上腺素和ADP誘導的血小板凝聚。研究表明橙皮素可抑制磷酯酶C-γ2磷酸化，發(fā)揮抗血小板聚集作用繼而減少血栓的形成[26-27]。體內外的實驗顯示橙皮苷即能抑制由膠原、花生四烯酸、ADP和凝血酶誘導的大鼠血小板凝聚，還能使得小鼠尾靜脈出血時間延長[28]。

7 降血壓作用

Chiou等[29]使用橙皮苷預處理人臍靜脈內皮細胞，發(fā)現橙皮苷可抑制血管收縮因子內皮素-1分泌，減少活性氧的生成，上調NO的合成，增強NOS的活性，激活內皮型NOS及Akt的磷酸化，進而促進血管舒張。橙皮苷可通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶和血栓素合酶的表達來實現抗血壓作用。Yamamoto等[30]發(fā)現橙皮苷可下調主動脈NADPH氧化酶及血栓素合酶的表達，抑制內皮源性收縮因子血栓素2的分泌，從而降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓。Galati等[31]發(fā)現橙皮苷對血壓正常大鼠及自發(fā)性高血壓大鼠均具有降血壓及利尿作用，其機制可能通過利尿以及降低紅細胞粘附性和血液粘稠度起作用。一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗通過給68個體重超重的人分別服食橙皮苷或安慰劑6周，發(fā)現服食橙皮苷可降低收縮壓及舒張壓[32]。

8 抗心律失常

糖尿病可引起心臟泵血功能的改變及心臟電活動異常。王巍等[33]觀察橙皮苷對糖尿病大鼠的心臟收縮力、冠狀動脈流量、心電圖QRS波及心臟心率變異性(heart rate variability, HRV)的影響，發(fā)現橙皮苷可改善鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠的冠脈循環(huán)和心泵功能，逆轉因糖尿病引起的HRV變化，而對正常大鼠無明顯影響。室性心律失常是導致心源性猝死的重要原因。早期研究發(fā)現活性氧可引起缺血/再灌注損傷所致心律失常的發(fā)生。Gandhi等[34]研究顯示橙皮苷能夠增加QT間期，延長動作電位時程，使缺血/再灌注損傷所致的總的室速及室顫發(fā)生率下降3倍，每次的持續(xù)時間分別減少2倍及2.5倍，其保護機制可能與降低炎癥反應及氧化應激有關。橙皮苷可減少心肌抗氧化酶的消耗，降低活性氧的含量，表明其抗心律失常作用可能與其抑制活性氧的聚集相關。

9 結語與展望

心血管疾病是嚴重威脅人類生命和健康的第一殺手。橙皮苷及橙皮素是具有心血管系統保護作用的黃酮類化合物，是有前途的心臟保護劑。此外，橙皮苷和橙皮素來源豐富、提取工藝簡便，因此具有較廣闊的開發(fā)前景。不過由于橙皮苷本身水溶性差，生物利用度較低，橙皮素半衰期短，口服給藥后消除快，需持續(xù)給藥來維持一定的血藥濃度，從而制約了其在臨床中的應用。當前的一些研究顯示經過修飾橙皮苷結構得到的衍生物的水溶性、生物利用度及療效能夠得到一定程度改善。當前橙皮苷及橙皮素的藥理學機制尚未完全闡明，但隨著對其作用機制的進一步研究及相關衍生物的研制，潛在的藥理學作用及價值將得以進一步發(fā)掘，有助于研制合成更高效的橙皮苷及橙皮素類似物或新藥。

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R285

A

1672-271X(2017)05-0504-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.05.014

2017-06-29；

2017-08-15)

(本文編輯：劉玉巧)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院科研基金(2017037)

210002 南京，南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)心臟內科

宮劍濱,E-mail: agong62@126.com

劉正兵，宮劍濱.橙皮苷及橙皮素對心血管系統保護作用及機制的研究進展[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(5):504-507.