徐換，郝赤子，鄭俊，廖維靖

早期有效預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)對提高絕經(jīng)后婦女生活質(zhì)量、改善其預(yù)后、減輕家庭及社會(huì)精神壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義[1]。目前，OP的預(yù)防和治療主要采取藥物治療，但藥物治療存在治療周期長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、藥物不良反應(yīng)多等問題，在臨床應(yīng)用中受到一定的限制[2]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者越來越關(guān)注操作簡單、相對安全的脈沖電磁場(Pulsed Electromagnetic Fields,PEMFs)療法，目前國內(nèi)外對PEMFs的研究很多，但有關(guān)PEMFs治療PMO的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT)卻較少，目前，僅有1篇PEMFs治療OP的Meta分析[3]。本文擬納入國內(nèi)外關(guān)于PEMFs治療PMO的RCT，對其療效及可能的不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和 Meta分析，以期為PEMFs治療PMO提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究類型為所有PEMFs治療PMO的RCT，無論是否采用盲法，語言僅限于中文、英文。試驗(yàn)組予以PEMFs聯(lián)合藥物治療，藥物治療同對照組，對照組僅予以藥物治療。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后婦女,種族、國籍不限；有明顯腰背和/或髖膝部等骨關(guān)節(jié)疼痛；所有患者均符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松者；有嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎功能障礙，不能配合完成試驗(yàn)者；存在PEMFs治療的禁忌癥；正在參加影響本研究結(jié)果評價(jià)的其他臨床試驗(yàn)者。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；非RCT研究；索取全文無果；干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不符合要求；未能提供有效統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。結(jié)局指標(biāo)為視覺模擬疼痛評分(Visual Analogue Scale，VAS)、骨密度(Bone Mineral Density, BMD)測定(包括腰椎BMD、股骨頸BMD)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science中關(guān)于PEMFs治療PMO的RCT，檢索時(shí)限均為從建庫至2016年8月，語言種類限中、英文，檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。計(jì)算機(jī)檢索英文檢索詞包括：pulsed electromagnetic fields、osteoporosis、postmenopausal。中文檢索詞包括：脈沖電磁場、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，有分歧時(shí)請第3位研究者加入討論達(dá)成一致，文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者的年齡、自然絕經(jīng)時(shí)間等。③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、隨訪時(shí)間等；④結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)；⑤偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估方法對納入的RCT進(jìn)行評估，評估的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)如下：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②是否進(jìn)行了分配方案的隱藏；③是否對治療方案實(shí)施者和研究對象采用盲法；④是否對研究結(jié)果測量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。每個(gè)項(xiàng)目有3個(gè)水平，包括低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。2名研究者根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行討論，必要時(shí)根據(jù)第三方意見進(jìn)行商議，最后達(dá)成一致性意見。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)238篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)逐步篩選后，最終納入12篇研究[4-15]，合計(jì)1134例患者，其中試驗(yàn)組574例，對照組560例。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 納入的12個(gè)研究在隨機(jī)分組方法方面[4-15]，4個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組[6-9]，8個(gè)研究提及隨機(jī)[4-5,10-15]，但未說明隨機(jī)的方法。所有研究均未報(bào)道分配方案隱藏情況及盲法實(shí)施情況。1個(gè)研究因失訪問題[6]，結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)道不完整，其余研究結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)道完整。所有研究對選擇性結(jié)果報(bào)道問題均描述不清楚。所有研究均因信息不足而無法判斷是否有其他偏倚來源。對所納入研究中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占百分比的判斷見圖1。

圖1偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：所納入研究中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占百分比

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAS評分 7個(gè)研究報(bào)道了PEMFs對VAS評分的影響[4-5,7-11]，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=96%)，2組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.07，95%CI(-2.74，-1.40)，P<0.01]。其中3個(gè)研究報(bào)道了治療2周后VAS評分[4，10-11]，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=97%)，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.98，95%CI(-2.35，0.38)，P=0.16]。4個(gè)研究報(bào)道了治療4周后VAS評分[4，9-11]，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=95%)，2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.58，95%CI(-2.64，-0.53)，P=0.003]。4個(gè)研究報(bào)道了治療8周后VAS評分，研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=83%)[4，7，10-11]，2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.21，95%CI(-3.95，-2.48)，P<0.01]。見圖2。

圖2 2組治療后VAS評分比較的Meta分析

2.3.2 腰椎BMD 7個(gè)研究報(bào)道了腰椎BMD[4-6，10-12，15]，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=95%)，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.79，95%CI(0.00，1.57)，P=0.05]。見圖3。

2.3.3 股骨頸BMD 6個(gè)研究報(bào)道了股骨頸BMD[4-6，11，13-14]，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=96%)，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.77， 95%CI(-0.04，1.57)，P>0.05]。見圖4。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 3個(gè)研究報(bào)道了治療過程中的不良反應(yīng)[7-8,11]，各研究間無異質(zhì)性(P=0.68，I2=0)，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.33，95%CI(0.09，1.20)，P>0.05]。報(bào)道的不良反應(yīng)包括疲乏、嘔吐、頭暈等，均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。見圖5。

2.3.5 敏感性分析 VAS評分、股骨頸BMD和不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除各項(xiàng)研究，合并效應(yīng)量仍均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果 方 向 均 未發(fā)生改變，說明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。腰椎BMD指標(biāo)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，分別剔除吳善瑜[4]、馬麗萍[10]的研究時(shí)結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定。

圖3 2組治療后腰椎BMD比較的Meta分析

圖4 2組治療后股骨頸BMD比較的Meta分析

圖5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.6 發(fā)表偏倚 因研究數(shù)量有限，未能進(jìn)行漏斗圖分析。

3 討論

3.1 有效性分析 PMO的發(fā)病與雌激素缺乏有關(guān)，雌激素具有刺激成骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞的作用，可通過對鈣調(diào)節(jié)激素的影響調(diào)節(jié)骨代謝，能夠誘導(dǎo)多種骨局部生長因子的表達(dá)增強(qiáng)，抑制骨局部細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生[16-19]。臨床上，PEMFs已成為OP的一項(xiàng)輔助治療方法，PEMFs可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長因子的合成和分泌，促進(jìn)DNA的合成，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性[20]。此文納入的12篇研究分別有7篇和6篇報(bào)道了腰椎BMD和股骨頸BMD，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此尚不能證實(shí)試驗(yàn)組對腰椎及股骨頸BMD的作用優(yōu)于對照組。此結(jié)果與楊麗霞等[3]的Meta分析結(jié)果一致。出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能在于，大部分研究未進(jìn)行隨訪或隨訪時(shí)間較短，僅2篇研究隨訪時(shí)間為1年，而OP的治療是一個(gè)較漫長的過程，BMD的改變更需要積累一定的治療時(shí)間，故隨訪時(shí)間不足為主要原因之一，其他原因如所用PEMFs參數(shù)不一致，治療療程不同，測定BMD儀器不統(tǒng)一等均可導(dǎo)致結(jié)果偏倚。7篇研究報(bào)道了VAS評分的情況，結(jié)果顯示試驗(yàn)組VAS評分低于對照組，表明PEMFs可有效緩解疼痛，分析其原因可能在于PEMFs擴(kuò)張局部微血管，促進(jìn)毛細(xì)血管增生，改善局部血液循環(huán)[21]，同時(shí)刺激垂體釋放β-內(nèi)啡肽，使血液中β-內(nèi)啡肽含量增多，痛閾值升高、神經(jīng)興奮性降低[22]，從而緩解疼痛。

3.2 安全性分析 對于PMO的治療相關(guān)并發(fā)癥報(bào)道較少，12篇研究僅3篇報(bào)道了相關(guān)的不良反應(yīng)，茹文亞等[7]、張寶等[8]的研究顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.56%，明顯低于對照組(10.26%)；梁莉萍等[11]研究顯示試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率相同，均為3.3%。報(bào)道的不良反應(yīng)主要包括：惡心、嘔吐、頭暈、腹瀉、食欲減退、疲乏等。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率同對照組相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PEMFs并未增加治療中的不良反應(yīng)。各研究報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，表明不良反應(yīng)主要來源于藥物副作用，因此，可以認(rèn)為PEMFs的臨床應(yīng)用是安全的。

3.3 局限性分析 Meta分析所納入的12個(gè)研究均符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，各研究均對基線資料進(jìn)行了詳細(xì)描述，試驗(yàn)組與對照組具有可比性，但仍存在以下局限性：①只檢索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未納入未發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；②納入文獻(xiàn)的實(shí)施地點(diǎn)均為國內(nèi)，較局限，影響Meta分析的強(qiáng)度和結(jié)論的外推性；③納入研究的干預(yù)措施并未完全統(tǒng)一，未對干預(yù)的具體方法進(jìn)行分類細(xì)化；④治療時(shí)間、隨訪時(shí)間不一致,評價(jià)時(shí)間不同，影響結(jié)果的可靠性，部分研究未進(jìn)行隨訪；⑤納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，大部分研究未描述隨機(jī)分組方法，所有研究均未描述分配隱藏方法，存在潛在的選擇偏倚；所有研究均未描述是否采用盲法，存在實(shí)施偏倚；⑥VAS評分存在一定主觀性，可能給結(jié)果帶來偏倚；⑦均為單中心試驗(yàn)，無多中心RCT。

總之，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來看，PEMFs可有效緩解PMO引起的疼痛，安全性較好，但尚不能證實(shí)PEMFs可顯著提高BMD，受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，尚需開展更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)科學(xué)、操作規(guī)范的高質(zhì)量RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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