卓樂盈，周美茜，吳鎮(zhèn)杰，蔡暢

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325015）

?綜 述?

支氣管哮喘與花生四烯酸脂氧酶代謝及其調(diào)控機(jī)制

卓樂盈1，周美茜2，吳鎮(zhèn)杰1，蔡暢3

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325015）

半胱氨酸白三烯（CysLTs）和脂氧素（LXs）均是花生四烯酸脂氧酶（LO）途徑代謝的重要產(chǎn)物，而LXs具有拮抗CysLTs的作用，目前兩者在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)得到基本肯定。5-LO和15-LO作為關(guān)鍵酶，其表達(dá)水平和活性與CysLTs和LXs的生成密切相關(guān)。影響LO的代謝因素包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平、MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路、糖皮質(zhì)激素等。筆者通過探討造成CysLTs和LXs不平衡狀態(tài)的各種影響因素，研究支氣管哮喘的發(fā)病與緩解的病理生理機(jī)制，為支氣管哮喘的臨床防治提供依據(jù)。

哮喘；上皮細(xì)胞；白三烯；脂氧酶；綜述

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種異質(zhì)性的呼吸系統(tǒng)疾病，以氣道慢性炎癥為特征，并伴有多變的呼氣性氣流受限?；ㄉ南┧幔╝rachidonic acid，AA）的代謝產(chǎn)物半胱氨酸白三烯（cysteinyl leuk otrienes，CysLTs）和脂氧素（lipoxins，LXs）在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)得到基本肯定[1]。正常情況下，CysLTs與LXs處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持支氣管的正常舒張，但在哮喘的發(fā)病過程中，兩者之間的比例發(fā)生紊亂，而這主要與脂氧酶（lipoxygenase，LO）代謝途徑有關(guān)。

1 CysLTs與LXs

1.1 CysLTs與LXs的合成代謝 CysLTs包括LTC4、LTD4和LTE4，在體內(nèi)主要由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞通過5-LO單細(xì)胞或者跨細(xì)胞途徑進(jìn)行合成。LXs是AA的另一個(gè)重要代謝產(chǎn)物，主要由一系列的LO參與合成，目前研究最為廣泛的是脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）。LXA4主要通過3種途徑合成：①通過細(xì)胞間的相互作用，主要是多形核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞或氣道上皮細(xì)胞在15-LO和5-LO的參與下合成；②通過細(xì)胞與血小板間的相互作用，多形核細(xì)胞和血小板在12-LO和5-LO的參與下合成；③通過阿司匹林誘導(dǎo)，使環(huán)氧酶-2乙酰化，在5-LO的催化下生成。5-LO、12-LO和15-LO與LXA4的生成密切相關(guān)，但在呼吸道上皮細(xì)胞中主要通過15-LO途徑[2]。

1.2 CysLTs與LXs在哮喘中的作用 CysLTs通過與半胱氨酸白三烯受體1（cysteinyl leukotrienes 1 receptor，CysLT1）特異性結(jié)合發(fā)揮病理生理作用，包括引起支氣管平滑肌痙攣，增加血管通透性，促進(jìn)氣道黏液分泌，促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，引起氣道重塑等[3]。IFN-γ可誘導(dǎo)呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)CysLT1，增強(qiáng)CysLTs的效應(yīng)，從而加重哮喘[4]。哮喘患者呼出氣體冷凝液中可以檢測(cè)到較高濃度的CysLTs，其含量明顯高于非哮喘患者[5]。哮喘患兒急性發(fā)作時(shí)，其尿中LTE4水平明顯高于正常兒童[6]。無論在發(fā)作期還是緩解期，哮喘患者體內(nèi)CysLTs水平都較健康人群高，且與哮喘嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。白三烯受體拮抗劑可通過抑制CysLTs炎癥通路，調(diào)節(jié)小氣道功能，從而改善哮喘患者的臨床癥狀[7]。另外，CysLTs可以選擇性促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使氣道炎癥進(jìn)一步加重[8]。

LXs能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的及時(shí)消退，是重要的內(nèi)源性脂質(zhì)抗炎介質(zhì)，被譽(yù)為炎癥反應(yīng)的“剎車信號(hào)（braking signals）”或“停止信號(hào)（stop signals）”[9]。LXs及其類似物在炎癥及其相關(guān)性疾病中的作用已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證[10]。脂氧素受體（lipoxin receptor，ALXR）主要表達(dá)在白細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞，LXA4與其結(jié)合而發(fā)揮抗炎作用。有研究[11]發(fā)現(xiàn)IL-13及IFN-γ能夠誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)ALXR。另外，與正常及輕度哮喘患兒相比，重癥哮喘患兒誘導(dǎo)痰中ALXR的表達(dá)量下降[12]，這可能與機(jī)體發(fā)生失代償有關(guān)。另一方面ALXR能與CysLT1結(jié)合而發(fā)揮拮抗CysLTs的作用。在急性肝衰竭動(dòng)物模型中，LXA4可阻斷核因子-κb（nuclear factor-κb，NF-κb）通路，減少促炎癥因子的分泌，從而發(fā)揮保護(hù)性作用[13]。另外，LXA4能下調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化而不誘發(fā)活性氧的產(chǎn)生等[14]。給哮喘小鼠吸入LXA4可抑制肺部氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥，調(diào)節(jié)Th1/Th2的失衡[15]。

1.3 CysLTs與LXs的不平衡狀態(tài) 研究發(fā)現(xiàn)，重度哮喘患者，其外周血、支氣管肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰中LXA4水平顯著降低，而CysLTs水平升高[16]。另外，哮喘患者體內(nèi)合成LXs的相關(guān)基因也被不同程度地抑制[17]。由于LXA4能夠有效調(diào)節(jié)氣道炎癥，當(dāng)患者體內(nèi)LXA4水平低下時(shí)，體內(nèi)拮抗CysLTs的作用不足，CysLTs/LXA4之間出現(xiàn)一種不平衡狀態(tài)，可導(dǎo)致哮喘發(fā)作或加重，其機(jī)制可能是哮喘患者體內(nèi)LO途徑存在缺陷。

2 5-LO與15-LO

5-LO和5-脂氧酶激活蛋白（lipoxygenaseactivating protein，F(xiàn)LAP）是CysLTs合成的關(guān)鍵酶及輔酶，兩者活性決定了氣道內(nèi)CysLTs濃度的高低。研究顯示，哮喘患者外周血白細(xì)胞5-LO mRNA表達(dá)量明顯高于正常對(duì)照者[18]。5-LO抑制劑齊留通能夠顯著減輕哮喘的癥狀，其機(jī)制主要是促進(jìn)5-LO從胞核轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)[19]。15-LO主要有15-LOX-1和15-LOX-2兩種同工酶[20]，分別由ALOX15及ALOX15B編碼[21]。在信息轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-6作用下，15-LO可在Th2類細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下表達(dá)增加[20]。AA在15-LOX-1和15-LOX-2的作用下轉(zhuǎn)變成15-羥二十烷四烯酸（15-hydroxy eicosatetraenoic acid，15-HETE），以15-LOX-2的作用為主[22]。在人類呼吸道，15-LOX-1主要表達(dá)在支氣管上皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，其中以支氣管上皮細(xì)胞為著，尤其是在重癥哮喘患者中[23]。無論是成人還是兒童哮喘患者，其呼出氣、肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰中15-LO及15-HETE含量均顯著超過正常人[24]，這可能與CysLTs增加，LXs發(fā)生代償有關(guān)。上皮細(xì)胞合成LXs主要依靠15-LO活性，LXA4的缺失可能與15-LO的表達(dá)與活性下降有關(guān)。重度哮喘患者仍然含有高水平的CysLTs，而LXA4含量減少[16]，提示5-LO可能不參與重度哮喘的LXA4缺失機(jī)制，其缺失可能主要由15-LO所致。因此探討何種原因?qū)е?5-LO的表達(dá)與活性下降對(duì)于哮喘的發(fā)病機(jī)制研究有著重要作用。

3 LO的分子調(diào)控機(jī)制

LO作為雙刃劍，參與了內(nèi)源性抗炎介質(zhì)和致炎介質(zhì)的產(chǎn)生，其異常表達(dá)及活性狀態(tài)可能會(huì)打破兩者間的平衡狀態(tài)而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。研究[25]表明，重度哮喘患者較輕度患者體內(nèi)5-LO增多而15-LO減少，從而導(dǎo)致LXs水平前者較后者低，體內(nèi)拮抗CysLTs作用不足。影響LO活性及表達(dá)的途徑主要包括以下幾個(gè)方面：

3.1 MAPK途徑的調(diào)控作用 LXs與受體結(jié)合后可通過調(diào)節(jié)促絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子途徑、蛋白激酶C及NF-κB、激活蛋白-1等的活性而發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)效應(yīng)。其中MAPK是一類廣泛分布于細(xì)胞內(nèi)的絲氨酸蘇氨酸蛋白調(diào)節(jié)激酶，活化前的MAPK位于胞漿，一旦磷酸化即進(jìn)入核內(nèi)激活靶基因。LXA4調(diào)控的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括JNK通路、ERK通路、p38 MAPK通路等。對(duì)于不同類型的細(xì)胞、不同的刺激因素所激活的MAPK家族或成員不同，所引起的生物學(xué)效應(yīng)也不相同。活化的大鼠腦缺血再灌注模型研究提示，LXA4通過ERK1/2的激活使5-LO的核轉(zhuǎn)位受到抑制，使CysLTs的表達(dá)降低，從而實(shí)現(xiàn)了LXA4的神經(jīng)保護(hù)作用[26]。在坐骨神經(jīng)分支損傷導(dǎo)致的神經(jīng)痛模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞5-LO表達(dá)明顯上調(diào)，若給予p38 MAPK信號(hào)通路抑制劑則可顯著抑制5-LO的上調(diào)[27]。5-LO抑制劑MK886可使p38 MAPK磷酸化[28]，激活的p38 MAPK可以通過IL-13途徑誘導(dǎo)15-LO的表達(dá)[29]。另外，絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2及ERK2雖不影響5-LO的活性及表達(dá)但可促進(jìn)5-LO的核膜轉(zhuǎn)位以及LT生成[30]。研究發(fā)現(xiàn)，5-LO的磷酸化主要發(fā)生在Ser-271、Ser-523和Ser-663位點(diǎn)，其中通過Ser-663位點(diǎn)的磷酸化，可產(chǎn)生活化的15-LO，盡管有些細(xì)胞并不表達(dá)15-LO[31]。另有研究表明，5-LO的磷酸化可以下調(diào)CysLTs的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)LXA4的合成[31]。LXA4通過與ALXR結(jié)合的方式，抑制MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低5-LO表達(dá)及活性或者影響5-LO的核膜轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致CysLTs的表達(dá)量下降，從而控制炎癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2 胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)控作用 LO的表達(dá)與活性狀態(tài)接受細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度等調(diào)控[32]。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度是CysLTs合成的重要調(diào)節(jié)因素，其在5-LO從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到核膜的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[33]。核膜上分布著大量的FLAP，對(duì)于CysLTs的合成必不可少[34]。5-LO的激活、5-LO與核膜的結(jié)合具有Ca2+依賴性[31]。15-LO合成后儲(chǔ)存于細(xì)胞質(zhì)，在Ca2+的介導(dǎo)下可結(jié)合到細(xì)胞膜上，酶活性增強(qiáng)；當(dāng)用EDTA螯合劑結(jié)合Ca2+后，15-LO可從細(xì)胞膜上解離下來，酶活性減弱。細(xì)胞膜與15-LO的可逆性結(jié)合，依賴于Ca2+的存在。研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血期，特別是再灌注期，上調(diào)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+和活性氧均能激活5-LO，而LXA4能下調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca2+和活性氧水平[35]。因此LXA4可以通過下調(diào)胞內(nèi)Ca2+濃度，影響5-LO的活化，發(fā)揮抗炎作用。

3.3 糖皮質(zhì)激素的調(diào)控作用 吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）作為哮喘的基礎(chǔ)治療藥物，并不能有效抑制LTs的合成與釋放，反而上調(diào)5-LO表達(dá)[15]，但是可以通過15-LO通路合成LXs，拮抗白三烯的生物作用。研究表明，哮喘大鼠肺組織15-LO表達(dá)低下，經(jīng)過地塞米松干預(yù)后，15-LO的表達(dá)顯著上調(diào)，提示地塞米松的抗炎作用部分通過增加哮喘大鼠肺組織15-LO的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[36]。另外，ICS可以上調(diào)ALXR的表達(dá)，增強(qiáng)LXA4的效應(yīng)[37]。

4 總結(jié)

目前哮喘的抗炎治療主要專注于阻斷促炎介質(zhì)通路，如糖皮質(zhì)激素和一些拮抗IgE、IL-5、IL-13的藥物。LXA4是具有拮抗白三烯作用的內(nèi)源性抗炎介質(zhì)。AA關(guān)鍵產(chǎn)物CysLTs和LXs的不平衡狀態(tài)，與哮喘臨床癥狀和慢性氣道炎癥狀況有密切關(guān)系。在15-LO占優(yōu)勢(shì)時(shí)，LXA4合成增多，抑制氣道炎癥和支氣管收縮；以5-LO途徑占優(yōu)勢(shì)時(shí)則白三烯合成增多，哮喘癥狀加重。例如，前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可抑制5-LO而上調(diào)15-LO的表達(dá)，相反的是，15-LO的產(chǎn)物15-HETE可抑制PGE2的合成[38]。目前發(fā)現(xiàn)，影響LO的代謝因素包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平、MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路、糖皮質(zhì)激素等，但是其具體機(jī)制尚未闡明。研究探討何種因素影響LO的優(yōu)勢(shì)表達(dá)，這可能是哮喘藥物治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，能為哮喘的臨床防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

[1] SEEDS M C, PEACHMAN K K, BOWTON D L, et al. Regulation of arachidonate remodeling enzymes impacts eosinophil survival during allergic asthma[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2009, 41(3): 358-366.

[2] SHIMIZU S, OGAWA T, SENO S, et al. Pro-resolution mediator lipoxin A4 and its receptor in upper airway in fl ammation[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2013, 122(11): 683-689.

[3] DI GENNARO A, HAEGGSTROM J Z. The leukotrienes: immune-modulating lipid mediators of disease[J]. Adv Immunol, 2012, 116: 51-92.

[4] 歐維琳, 朱春江, 蔣林彬, 等. 干擾素-γ對(duì)支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)白三烯受體半胱氨酰白三烯受體1的調(diào)節(jié)[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2010, 25(21): 1619-1621, 1624.

[5] COFFEY M J, TORRETTI B, MANCUSO P. Adipokines and cysteinyl leukotrienes in the pathogenesis of asthma [J]. J Allergy (Cairo), 2015, 2015: 157919.

[6] ABD EL-MOTALEB G S, ABOU AMER A A, ELAWA G M, et al. Study of urinary leukotriene E4 levels in children with acute asthma[J]. Int J Gen Med, 2014, 7: 131-135.

[7] 袁姝華, 殷勇, 董文芳, 等. 哮喘兒童白三烯受體調(diào)節(jié)劑臨床療效與白三烯C4合成酶及5-脂氧化酶基因的相關(guān)性[J]. 臨床兒科雜志, 2014(12): 1126-1131.

[8] 嚴(yán)能兵, 羅鴻. 白三烯的研究進(jìn)展與臨床意義[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014(6): 721-723.

[9] SERHAN C N, CHIANG N, VAN DYKE T E. Resolving in fl ammation: dual anti-in fl ammatory and pro-resolution lipid mediators[J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(5): 349-361.

[10] CHANDRASEKHARAN J A, HUANG X M, HWANG A C, et al. Altering the anti-in fl ammatory lipoxin microenvironment: A new insight into Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus pathogenesis[J]. J Virol, 2016, 90(24): 11020-11031.

[11] LEVY B D, VACHIER I, SERHAN C N. Resolution of infl ammation in asthma[J]. Clin Chest Med, 2012, 33(3): 559-570.

[12] GAGLIARDO R, GRAS D, LA GRUTTA S, et al. Airway lipoxin A4/formyl peptide receptor 2-lipoxin receptor levels in pediatric patients with severe asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2016, 137(6): 1796-1806.

[13] JIANG X, LI Z, JIANG S, et al. Lipoxin A4 exerts protective effects against experimental acute liver failure by inhibiting the NF-kappaB pathway[J]. Int J Mol Med, 2016, 37 (3): 773-780.

[14] GRAS D, BOURDIN A, VACHIER I, et al. An ex vivo model of severe asthma using reconstituted human bronchial epithelium[J]. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129(5): 1259-1266, e1251.

[15] 吳升華, 殷佩玲, 張永梅, 等. 吸入脂氧素A4對(duì)支氣管哮喘小鼠氣道炎癥調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡的影響[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2009, 32(5): 386-387.

[16] BHAVSAR P K, LEVY B D, HEW M J, et al. Corticosteroid suppression of lipoxin A4 and leukotriene B4 from alveolar macrophages in severe asthma[J]. Respir Res, 2010, 11: 71.

[17] KUMAR A, MASTANA S S, LINDLEY M R. n-3 Fatty acids and asthma[J]. Nutr Res Rev, 2016, 29(1): 1-16.

[18] 宋俊峰, 路智紅. 地塞米松、齊留通對(duì)哮喘大鼠5-脂氧合酶的調(diào)節(jié)[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生, 2012, 50(19): 7-8.

[19] MASHIMA R, OKUYAMA T. The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives[J]. Redox Biol, 2015, 6: 297-310.

[20] ELEFTHERIADIS N, THEE S, TE BIESEBEEK J, et al. Identi fi cation of 6-benzyloxysalicylates as a novel class of inhibitors of 15-lipoxygenase-1[J]. Eur J Med Chem, 2015, 94: 265-275.

[21] ABRIAL C, GRASSIN-DELYLE S, SALVATOR H, et al. 15-Lipoxygenases regulate the production of chemokines in human lung macrophages[J]. Br J Pharmacol, 2015, 172(17): 4319-4330.

[22] LI M Y, YUAN H L, KO F W, et al. Antineoplastic effects of 15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid and 13-S-hydroxyoctadecadienoic acid in non-small cell lung cancer[J]. Cancer, 2015, 121 Suppl 17: 3130-3145.

[23] MABALIRAJAN U, REHMAN R, AHMAD T, et al. Linoleic acid metabolite drives severe asthma by causing airway epithelial injury[J]. Sci Rep, 2013, 3: 1349.

[24] THOMSON N C, CHAUDHURI R, SPEARS M, et al. Arachidonic acid metabolites and enzyme transcripts in asthma are altered by cigarette smoking[J]. Allergy, 2014, 69(4): 527-536.

[25] LEVY B D, BONNANS C, SILVERMAN E S, et al. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172(7): 824-830.

[26] LUO C L, LI Q Q, CHEN X P, et al. Lipoxin A4 attenuates brain damage and downregulates the production of pro-infl ammatory cytokines and phosphorylated mitogen-activated protein kinases in a mouse model of traumatic brain injury[J]. Brain Res, 2013, 1502: 1-10.

[27] OKUBO M, YAMANAKA H, KOBAYASHI K, et al. Leukotriene synthases and the receptors induced by peripheral nerve injury in the spinal cord contribute to the generation of neuropathic pain[J]. Glia, 2010, 58(5): 599-610.

[28] WOO J S, KIM S M, JEONG C H, et al. Lipoxygenase inhibitor MK886 potentiates TRAIL-induced apoptosis through CHOP- and p38 MAPK-mediated up-regulation of death receptor 5 in malignant glioma[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 431(2): 354-359.

[29] BHATTACHARJEE A, MULYA A, PAL S, et al. Monocyte 15-lipoxygenase gene expression requires ERK1/2 MAPK activity[J]. J Immunol, 2010, 185(9): 5211-5224.

[30] FLAMAND N, LUO M, PETERS-GOLDEN M, et al. Phosphorylation of serine 271 on 5-lipoxygenase and its role in nuclear export[J]. J Biol Chem, 2009, 284(1): 306-313.

[31] GILBERT N C, RUI Z, NEAU D B, et al. Conversion of human 5-lipoxygenase to a 15-lipoxygenase by a point mutation to mimic phosphorylation at Serine-663[J]. FASEB J, 2012, 26(8): 3222-3229.

[32] CHO K, HAN Y, WOO J C, et al. Cellular localization of dual positional speci fi c maize lipoxygenase-1 in transgenic rice and calcium-mediated membrane association[J]. Plant Sci, 2011, 181(3): 242-248.

[33] KUMAR R B, ZHU L, IDBORG H, et al. Structural and functional analysis of calcium ion mediated binding of 5-lipoxygenase to nanodiscs[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0152116.

[34] EVANS J F, FERGUSON A D, MOSLEY R T, et al. What’s all the FLAP about?: 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors for in fl ammatory diseases[J]. Trends Pharmacol Sci, 2008, 29(2): 72-78.

[35] JIN S W, ZHANG L, LIAN Q Q, et al. Close functional coupling between Ca2+release-activated Ca2+channels and reactive oxygen species production in murine macrophages[J]. Mediators In fl amm, 2006, 2006(6): 36192.

[36] 革麗莎, 李昌崇, 張維溪, 等. 地塞米松對(duì)急性哮喘大鼠肺組織15-脂氧合酶表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2011, 13(3): 227-230.

[37] HASHIMOTO A, MURAKAMI Y, KITASATO H, et al. Glucocorticoids co-interact with lipoxin A4 via lipoxin A4 receptor (ALX) up-regulation[J]. Biomed Pharmacother, 2007, 61(1): 81-85.

[38] SACHARZEWSKA E, BIELECKI P, BERNATOWICZ P, et al. The role of 12/15-lipoxygenase in production of selected eicosanoids in allergic airway in fl ammation[J]. Adv Med Sci, 2016, 61(1): 141-146.

（本文編輯：丁敏嬌）

R562.2

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.05.016

2016-04-27

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81470225）。

卓樂盈（1992-），女，浙江溫州人，碩士生。

蔡暢，副主任醫(yī)師，Email：rudy199@sina.cn。