練慶武 葉淑芳 楊上文 何偉莉 汪劍波

餐后序貫與非序貫四聯(lián)方案根除幽門(mén)螺桿菌臨床療效研究

練慶武 葉淑芳 楊上文 何偉莉 汪劍波

目的 觀察比較餐后序貫與非序貫四聯(lián)方案根除幽門(mén)螺桿菌（Hp）的臨床療效。方法 確診Hp陽(yáng)性患者198例，隨機(jī)分為餐后序貫及非序貫四聯(lián)方案根除Hp，以胃鏡病理組織學(xué)組織學(xué)免疫組化染色和14C-尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）進(jìn)行根除評(píng)估。結(jié)果 餐后序貫較非序貫四聯(lián)方案能更有效根除Hp（P＜0.05），非序貫方案組治療失敗者給予餐后序貫療法補(bǔ)救也擁有較高根除率。結(jié)論 餐后序貫四聯(lián)方案根除幽門(mén)螺桿菌治療效果較非序貫四聯(lián)方案較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

餐后序貫 幽門(mén)螺桿菌 根除率

近年來(lái)，我國(guó)幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染率雖有下降趨勢(shì)，但仍屬于高感染國(guó)家［1］，我國(guó)根除Hp標(biāo)準(zhǔn)化治療的推廣和抗生素的大量使用，Hp耐藥率逐年升高，故目前Hp根除方案的療效明顯下降，選擇有效根除Hp方案或補(bǔ)救方案具有重要意義。既往研究，Zullo的序貫方案98%左右的根除率是有效根除Hp的方案之一［2］。作者對(duì)198例Hp感染患者行餐后序貫和非序貫四聯(lián)方案治療，觀察比較2種方法的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月至2015年12月本院因上腹脹痛、噯氣、燒灼感、腹脹不適等上消化道癥狀就診患者，且首次行胃鏡病理組織學(xué)免疫組化染色和14C-尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）均為Hp陽(yáng)性的慢性胃炎患者 210例，12例患者因各種原因而退出。故納入療效觀察198例。男109例，女89例；年齡18～70歲，平均年齡（45.4±13.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：＜1個(gè)月未服用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗生素或鉍劑；無(wú)青霉素、克拉霉素過(guò)敏史；無(wú)長(zhǎng)期使用激素和非甾體類(lèi)消炎藥。排除：嚴(yán)重臟器功能損害及腫瘤；妊娠及哺乳期婦女；藥物成癮、精神障礙、酗酒等依從性差與不合作者。退出標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)如下任一情況即退出：治療期間主訴癥狀較服藥前加重或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)且不能耐受；治療隨訪期間發(fā)生消化性潰瘍、消化道惡性腫瘤、消化道出血；治療隨訪期間接受腹部手術(shù)或妊娠等；更換指定藥物。隨機(jī)將其分為兩組：序貫組（觀察組）98例，非序貫組（對(duì)照組）100例。兩組間性別、年齡、失訪人數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n）

1.2 設(shè)備與藥品 定標(biāo)活檢鉗（南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司）；14C-尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）設(shè)備（深圳市中核海得威生物科技有限公司）；埃索美拉唑腸溶片（阿斯利康制藥有限公司）；阿莫西林膠囊（澳美制藥廠）；克拉霉素片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）；膠體果膠鉍膠囊（山西振東安特生物制藥有限公司）。

1.3 方法（1）觀察組：埃索美拉唑腸溶片20mg（早、晚餐前30min服用）+阿莫西林膠囊1.0g（早、晚餐后立即服用）+克拉霉素片0.5g（早、晚餐后2h后服用）+膠體果膠鉍膠囊150mg（中餐后2h和臨睡前服用），2次/d，療程10d。（2）對(duì)照組：埃索美拉唑腸溶片20mg（早、晚餐前30min服用）+膠體果膠鉍膠囊150mg（早、晚餐前30min服用）+阿莫西林膠囊1.0g（早、晚餐后立即服用）+克拉霉素片0.5g（早、晚餐后立即服用），2次/d，療程為10d。（3）失敗后序貫觀察組（復(fù)治組）：收集對(duì)照組失敗的患者停止用藥間歇3個(gè)月后，再次給予餐后序貫療法（方法同觀察組）。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者進(jìn)行隨訪，記錄服藥依從性和癥狀改善記錄。在10d根除療程結(jié)束后，停藥4周（且未繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑和抗生素），進(jìn)行胃鏡病理組織學(xué)免疫組化染色（采用定標(biāo)活檢鉗進(jìn)行活檢）和UBT均為Hp陰性為根除，如僅有一項(xiàng)陰性者為未根除。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)估 所有患者進(jìn)行診療過(guò)程隨訪，評(píng)估惡心、嘔吐、口臭、腹痛、腹瀉、皮疹、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)；檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同根治方案根除率結(jié)果分析 餐后序貫組根除率96.77%高于非序貫組根除率83.87%，15例非序貫四聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)療法根除失敗者采用餐后序貫四聯(lián)方案，結(jié)果顯示根除率57.14%。見(jiàn)表2。

表2 餐后序貫組與非序貫組根除率比較［n（%）］

2.2 治療安全性評(píng)價(jià) 序貫組11例，非序貫組16例于治療4～12d出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)程度均為輕微，均不會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生影響，不適癥狀在7～15d后消失。所有患者均于7d、21d復(fù)查血常規(guī)、肝功能和腎功能，其中2例出現(xiàn)肝功能輕度損害，余均未出現(xiàn)不正常。見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)評(píng)估（n）

3 討論

《幽門(mén)螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》［3］中明確提出幽門(mén)螺桿菌胃炎無(wú)論有無(wú)出現(xiàn)癥狀或并發(fā)癥（如潰瘍或胃癌），均應(yīng)視為是一種感染性疾病，甚至可視為是傳染??；Hp感染最終會(huì)發(fā)展為慢性胃炎。

Hp的檢測(cè)方法較多，其中組織學(xué)檢測(cè)中的免疫組化染色特異性高；而UBT檢測(cè)準(zhǔn)確性高，易于操作，可反映全胃Hp感染情況［4］。孫蕾民等［5］研制發(fā)明的定標(biāo)活檢鉗在臨床使用，能保證治療前后活檢部位的一致性和可比性。故本實(shí)驗(yàn)采用病理組織學(xué)免疫學(xué)染色和14C-尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）檢測(cè)方法和定標(biāo)活檢鉗的應(yīng)用，達(dá)到不同檢測(cè)方法的互補(bǔ)性，有效提高實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。

Hp根除方案不斷推陳出新，M-aastricht-4共識(shí)意見(jiàn)，推薦使用鉍劑四聯(lián)方案［6］，但仍有較多的患者存在根除困難。既往研究表明，根除Hp失敗的原因［7］有：Hp菌株的耐藥性、菌株的基因型、菌株的定植部位及定植密度、患者的依從性、治療方案等；但還需要關(guān)注目前的抗生素同步合用的拮抗作用。本資料結(jié)果表明，餐后四聯(lián)方案觀察組Hp根除率96.77%，高于非序貫四聯(lián)方案觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在不良反應(yīng)方面，兩組均較輕，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)，在非餐后序貫四聯(lián)失敗后給予餐后序貫四聯(lián)方案補(bǔ)救，根除率較高達(dá)57.14%；表明餐后序貫四聯(lián)方案更優(yōu)化，一定程度上可作為補(bǔ)救根除方案。但目前餐后序貫四聯(lián)方案獲得更高Hp根除率的機(jī)制尚不明確，這可能與餐后序貫方案的藥理學(xué)機(jī)制相關(guān)：阿莫西林作為半合成青霉素類(lèi)廣譜β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，作用點(diǎn)為結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBP），引起細(xì)菌細(xì)胞壁破裂致死，系殺菌劑，具有時(shí)間依賴(lài)性，其對(duì)Hp的最小抑菌濃度（MIC）低，約＜0.03mg/L，耐酸性差，且目前耐藥率低［8］；克拉霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，作用點(diǎn)為細(xì)菌核糖體，抑制多種蛋白質(zhì)合成，系抑菌劑，耐酸、半衰期長(zhǎng)、最小抑菌濃度（MIC）低，副作用少，易吸收，但目前耐藥率較高［8］。10d餐后序貫給藥時(shí)阿莫西林不但能夠延長(zhǎng)患者體內(nèi)的血藥濃度高于最小抑菌濃度（MIC），從而延長(zhǎng)抗菌活性，本身可以有效根除Hp，減少胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量，從而增加Hp對(duì)克拉霉素敏感性，同時(shí)能夠破壞Hp的細(xì)胞壁，有效阻止克拉霉素流出通道的形成［9］，泵出細(xì)胞內(nèi)部克拉霉素等用藥，有效提高餐后2h克拉霉素序貫根除Hp的效果，預(yù)防Hp對(duì)克拉霉素高的耐藥。另外，從抗生素原理看，抑菌劑與殺菌劑同時(shí)聯(lián)用會(huì)削弱阿莫西林的殺菌作用。但按照試驗(yàn)中的序貫治療方案，阿莫西林與克拉霉素在不同時(shí)間段用藥可以發(fā)揮各自?xún)?yōu)勢(shì)，形成互補(bǔ)。餐后立即用阿莫西林，既可借助食物的攪拌以較大濃度滲透到胃黏膜黏液層和胃小凹中，又可以避開(kāi)克拉霉素抑菌作用，阿莫西林得以在第一時(shí)間最大限度地殺菌［10］；餐后2h 給予克拉霉素的用藥方案，進(jìn)一步遏制Hp的生長(zhǎng)，可維持抑菌時(shí)間8h左右，既有效地抑制原Hp基數(shù)增長(zhǎng)，又為第二次阿莫西林殺菌營(yíng)造條件，保證殺滅Hp的可持續(xù)性［11］。膠體果膠鉍膠囊午飯后2h和睡前服用，可以明顯避免影響其他藥物生物利用度，又可在Hp細(xì)胞壁周?chē)奂⑿纬奢^高濃度，減少胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量，協(xié)同殺菌，提高根治率。

綜上所述，餐后序貫四聯(lián)方案根除Hp治療效果比非序貫四聯(lián)方案好，能夠有效避免抗生素合用的不良反應(yīng)，提高患者診療依從性，值得在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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Objective To compare the clinical effects of post-meal sequential therapy for eradicating Helicobacter pylori with non- sequential therapy，provide solution for effective according to Helicobacter pylori. Methods The patients who were diagnosed with helicobacter pylori infection from January 2014 - December 2015 were enrolled in this study，who were randomly divided into post-meal sequential group and non sequential group，with gastroscope pathological histology histologic，immunohistochemical staining and 14 c - urea breath test to evaluate eradication rate method. Results Post-meal sequential is more effective than non-sequential with the eradication of helicobacter pylori（P＜0.05），and ss one of the remedy，The Hp eradication rate was relatively high once again in failure cases receiving with non-sequential therapy. Conclusion The rate of helicobacter pylori eradication is better in post-meal sequential quadruple therapythan non-sequential quadruple therapy，It is worthy of further popularization and application in clinical diagnosis and treatment.

Post-meal sequential therapy Helicobacter pylori Eradication rate

323000 浙江省麗水市中心醫(yī)院