李志霞，梁蔚駿，胡為民*，馬義鵬

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

綜 述

帕金森病伴發(fā)抑郁的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展〔1〕

李志霞1，梁蔚駿2，胡為民2*，馬義鵬1

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

帕金森病(PD)是一種常見的慢性退行性疾病，黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元變性、丟失及路易小體形成是其主要病理機(jī)制，臨床主要表現(xiàn)為震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌張力障礙。此外，還會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)，包括抑郁、焦慮、睡眠障礙、行為和認(rèn)知的變化[1]。帕金森病伴抑郁(PDD)是常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，但由于對(duì)抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)、觀察人群等不同，其患病率并不確定，研究顯示波動(dòng)于4%～90%[2]，重度抑郁為40%～50%[3]。抑郁癥狀對(duì)PD患者的影響是多方面的：啟動(dòng)多巴胺治療的時(shí)間更早，更嚴(yán)重的功能障礙，認(rèn)知功能減退更快，生活質(zhì)量降低，同時(shí)還會(huì)增加照料者的負(fù)擔(dān)[4-6]。因此，對(duì)PDD的及時(shí)診斷及治療對(duì)PD患者來說有非常重要的意義。

1 發(fā)病機(jī)制

PDD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要包括內(nèi)源性生物學(xué)因素和外源性的心理因素。綜合近年來相關(guān)研究，可能的機(jī)制包括以下幾點(diǎn)。

1.1 生物學(xué)因素

抑郁的發(fā)生與腦內(nèi)某些神經(jīng)環(huán)路功能障礙有關(guān)，研究證實(shí)邊緣葉-皮質(zhì)紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路與抑郁的發(fā)生有重要關(guān)系。該環(huán)路將眶前額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核、腹內(nèi)側(cè)紋狀體、丘腦以及腹側(cè)蒼白球聯(lián)系在一起，并通過多種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)對(duì)情感反應(yīng)、認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)。上述結(jié)構(gòu)功能紊亂及神經(jīng)遞質(zhì)水平降低均會(huì)導(dǎo)致抑郁的產(chǎn)生。

1.1.1 多巴胺

PD的主要病理變化是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性和黑質(zhì)-紋狀體通路神經(jīng)纖維變性，從而導(dǎo)致紋狀體中DA遞質(zhì)顯著減少。DA不僅僅參與運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)，還是參與情感活動(dòng)調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，它的濃度降低會(huì)引起快感缺失、情感淡漠和意志活動(dòng)減少。在PD中多條DA傳導(dǎo)通路均會(huì)受到累及，導(dǎo)致紋狀體-額葉及邊緣系統(tǒng)功能障礙，進(jìn)而產(chǎn)生行為、情感和認(rèn)知功能損害。有學(xué)者運(yùn)用正電子發(fā)射掃描(PET)對(duì)PD患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，結(jié)果顯示抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與邊緣系統(tǒng)內(nèi)DA和NE含量減少相關(guān)[7]。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)還發(fā)現(xiàn)PD患者的抑郁癥狀與尾狀核中DA減少有關(guān)，這可能是腹側(cè)被蓋區(qū)發(fā)出的DA神經(jīng)元變性所導(dǎo)致的[8]。DA含量減少可引起抑郁癥狀的結(jié)論也得到了臨床藥物研究結(jié)果的支持，非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑如普拉克索、羅匹尼羅除了能改善運(yùn)動(dòng)癥狀外，還能夠改善抑郁癥狀，這可能因?yàn)樵擃愃幬锱cD3受體結(jié)合相關(guān)[9]。

1.1.2 5-羥色胺

PD患者中變性的神經(jīng)元不僅局限于多巴胺能系統(tǒng)，還包括5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)。通過病理研究發(fā)現(xiàn)中腦中縫核路易小體的出現(xiàn)時(shí)間要明顯早于中腦黑質(zhì)[10]，而中縫核是5-HT神經(jīng)元存在的主要結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)PDD患者中縫核中5-HT神經(jīng)元的丟失遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于不伴抑郁的PD患者[11]，5-HT水平降低導(dǎo)致中縫核與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、大腦皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)聯(lián)系發(fā)生障礙，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁等情感障礙。與以上病理變化相一致的是，部分患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前4～6 年(甚至11 年)首先表現(xiàn)為抑郁癥狀[12]，這與Braak分期中第一、二期就可以表現(xiàn)為情感障礙，而三、四期才主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀也是相符的。除了5-HT遞質(zhì)水平降低會(huì)導(dǎo)致抑郁癥狀外，Kish等[13]還發(fā)現(xiàn)5-羥色胺轉(zhuǎn)蛋白(SERT)水平減低也與PD中的抑郁癥狀有關(guān)，而且涉及到尾狀核、殼核、前額葉、扣帶回、丘腦以及中腦多個(gè)腦區(qū)[14]。值得注意的是，與健康人群相比，在不伴有抑郁的晚期PD患者中SERT水平也顯著降低[15]，可能是由于5-HT神經(jīng)元變性導(dǎo)致的，也就是說SERT可能會(huì)成為反映5-HT水平變化的新的生物標(biāo)志。

1.1.3 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)元主要起源于藍(lán)斑，發(fā)出纖維與前額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)相互聯(lián)系并參與對(duì)情緒的調(diào)節(jié)。研究[10]還發(fā)現(xiàn)除了中腦中縫核，腦橋藍(lán)斑核路易小體的出現(xiàn)時(shí)間也早于中腦黑質(zhì)。除腦橋藍(lán)斑以外，邊緣系統(tǒng)中NE的水平減少也會(huì)導(dǎo)致PD抑郁癥狀[7]。與SERT減少會(huì)導(dǎo)致抑郁癥狀相似，在藍(lán)斑核和邊緣系統(tǒng)一些區(qū)域如前扣帶回、丘腦、中央杏仁核和腹側(cè)紋狀體內(nèi)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)的缺失與抑郁、焦慮癥狀的發(fā)生也有密切聯(lián)系[7]。

1.2 血液灌注及代謝

Matsui等[16]運(yùn)用腦灌注成像發(fā)現(xiàn)，伴有抑郁的PD患者額葉血液灌注量要低于不伴有抑郁的PD患者。運(yùn)用正電子發(fā)射掃描(PET)對(duì)伴有和不伴有抑郁的PD患者以及年齡相匹配的健康人群進(jìn)行了腦內(nèi)代謝變化的研究，發(fā)現(xiàn)與其他兩組相比，伴有抑郁的PD患者尾狀核區(qū)及額葉眶下區(qū)代謝活性明顯降低[17]。因此，除了情緒調(diào)節(jié)通路中神經(jīng)元變性、神經(jīng)遞質(zhì)濃度水平的下降會(huì)導(dǎo)致情緒障礙外，能量代謝功能障礙也是一個(gè)重要的影響因素。

1.3 心理因素

帕金森病是一種進(jìn)行性發(fā)展的變性疾病，目前尚無治愈方法，疾病的這一特點(diǎn)對(duì)PD患者尤其是面臨沉重壓力的低齡患者來說，會(huì)產(chǎn)生沮喪、無望感。隨著疾病進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)功能障礙逐漸加重、社會(huì)功能減退、適應(yīng)能力下降等均會(huì)導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。此外，疾病進(jìn)展較快的患者不能在短時(shí)間內(nèi)適應(yīng)，文化水平越高者對(duì)生活質(zhì)量要求越高，越易產(chǎn)生抑郁、焦慮等情緒障礙。

1.4 遺傳因素

抑郁癥狀在PD患者的一級(jí)親屬中發(fā)生率更高，表明PDD具有家族易感性[18]。有兩項(xiàng)研究表明LRRKG2019S突變和PD抑郁具有相關(guān)性[19-20]。另外一項(xiàng)對(duì)早發(fā)型PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，在PD患者未患病的家屬中，發(fā)生PARK2突變的家屬抑郁癥狀評(píng)分比沒有發(fā)生突變的家屬評(píng)分可能更高[21]。但是對(duì)PDD是否與基因相關(guān)以及具體基因位點(diǎn)、突變方式等，有待于進(jìn)一步研究。

2 治 療

抑郁癥狀在合并運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者中更為突出，而且還會(huì)隨著抗帕金森病藥物導(dǎo)致的“開-關(guān)”期而發(fā)生波動(dòng)[22]。在某些情況下，“關(guān)”期通常更容易發(fā)生嚴(yán)重的抑郁[23]。因此，首先要判斷抑郁是否僅僅發(fā)生于“關(guān)”期，這種情況下只需要對(duì)抗帕金森病藥物進(jìn)行調(diào)整。否則，需要給予抗抑郁治療。對(duì)PD中抑郁的治療應(yīng)當(dāng)遵循個(gè)體化和綜合性的原則，以藥物治療為主，主要包括多巴胺受體激動(dòng)劑、三環(huán)類(TCAs)抗抑郁藥以及5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)。輔助治療包括認(rèn)知療法、電休克等心理及物理治療，同時(shí)還需要加強(qiáng)家庭護(hù)理、提高患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)以及來自家人及社會(huì)的情感支持。

2.1 抗抑郁藥物

2.1.1 多巴胺受體激動(dòng)劑

多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)D3受體具有更高的親和性，可能與抗抑郁作用有關(guān)[9]，并且得到了臨床試驗(yàn)的支持。Barone等[24]在2010年進(jìn)行的一項(xiàng)為期12 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入H&Y分級(jí)為1-3級(jí)伴輕到中度抑郁的PD患者，隨機(jī)分為普拉克索組和安慰劑組。結(jié)果顯示經(jīng)過普拉克索治療后抑郁自評(píng)量表(BDI)評(píng)分較基線時(shí)平均減少了5.9 分，而安慰劑組為4.0 分(P=0.01)。運(yùn)用線性分析對(duì)能使抑郁癥狀改善的影響因素進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示普拉克索的直接抗抑郁作用占80%，而運(yùn)動(dòng)癥狀的改善使抑郁癥狀改善則僅占了20%。另外兩項(xiàng)研究分別對(duì)比了普拉克索與培高利特、舍曲林治療PD伴抑郁的療效，也得出了類似的結(jié)果[25-26]。因此，基于對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀(包括抑郁、興趣減低、疲勞、藥物相關(guān)的控制障礙等)治療的循證醫(yī)學(xué)分析，國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)得出普拉克索可能是治療帕金森病伴發(fā)抑郁癥狀唯一有效的藥物[27]。

2.1.2 TCAs

TCAs可以用于治療各型抑郁，其主要機(jī)制是阻斷神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT和NE再攝取，增加突觸間隙中兩種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，從而達(dá)到治療目的。TCAs是最先被用于治療PD患者伴有的抑郁癥狀的藥物，最近一項(xiàng)系統(tǒng)分析指出當(dāng)PD患者首次使用抗抑郁藥物時(shí)，TCAs可能是最佳選擇[28]。因此，Morgan和Sethi[29]納入了52 例嚴(yán)重抑郁或心境障礙的PD患者，對(duì)其進(jìn)行了雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示去甲阿米替林組(n=17)較安慰劑組(n=18)HDRS-17評(píng)分變化更明顯，治療有效率也明顯高于安慰劑組(去甲阿米替林組53%，安慰劑組24%)。Antonini等[30]則比較了阿米替林和舍曲林對(duì)PD中伴有重度抑郁的治療作用，結(jié)果表明兩者均能改善PDD，生活質(zhì)量也明顯提高。Paumier等[31]研究發(fā)現(xiàn)TCAs藥物可以推遲早期PD患者的多巴胺替代治療，但是帕金森氏病綜合評(píng)分量表(UPDRS)評(píng)分在服用和未服用抗抑郁藥物兩組間卻沒有差異，因此這種推遲作用并不是因?yàn)閷?duì)癥狀改善所引起的。此外，該類藥物可能還具有改善睡眠、緩解疲勞等作用[32]。但是TCAs有口干、便秘、直立性低血壓等不良反應(yīng)，在治療過程中需注意。

2.1.3 SSRIs

SSRIs包括舍曲林、氟西汀、帕羅西汀西酞普蘭等，該類藥物對(duì)5-HT選擇性高、不良反應(yīng)更小、依從性好，是最常用于治療PDD的一類抗抑郁藥物，但是在一些研究中其療效并不確定，而且還可能加重運(yùn)動(dòng)癥狀。但是也有一些研究表明SSRIs能改善PDD癥狀[26，29-30，33-34]。最近的一個(gè)大規(guī)模的關(guān)于抗抑郁藥用于帕金森病的雙盲研究顯示，SSRIs類抗抑郁藥均能改善PDD，而使帕金森癥狀加重的現(xiàn)象卻并未發(fā)現(xiàn)[33]。帕金森研究組調(diào)查顯示，在23 000 例PDD患者中約有26%的患者給予抗抑郁藥物治療，其中59%使用SSRIs[35]，但是仍應(yīng)當(dāng)避免與單胺氧化酶B抑制劑合用。

2.2 軀體化治療

有研究顯示，電休克療法(ECT)可以改善約70%的 PD患者精神癥狀(包括抑郁)，因此可作為對(duì)抗抑郁藥物不能耐受或無效的PDD患者的一種選擇[36]。已有研究報(bào)道，伴有抑郁癥狀的PD患者接受ECT后抑郁癥狀明顯改善[37]。而且，在伴有難治性精神癥狀的PD患者中，ECT不僅能顯著改善精神癥狀，還能顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，并且沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)[32]。其機(jī)制可能是可以提高腦內(nèi)NE和5-HT水平[38]，而去甲腎上腺素還可以提高基底節(jié)區(qū)DA水平[39-40]。因此，情緒和運(yùn)動(dòng)癥狀均可通過ECT得到改善，Elissa[41]和Faber等[36]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。目前正在對(duì)迷走神經(jīng)刺激和DBS進(jìn)行探索以作為PD抑郁癥狀軀體化治療的新療法[42]。

2.3 心理治療

除了藥物，社會(huì)心理療法，如認(rèn)知行為治療(CBT)可以作為輕到中度抑郁障礙的一線或輔助治療。心理學(xué)治療不僅能幫助患者減輕壓力，提高適應(yīng)能力，還能提高生活質(zhì)量。Dobkin等[43]研究顯示，PD中抑郁患者經(jīng)CBT治療后癥狀改善了56%，而對(duì)照組僅僅改善了8%。

3 展 望

PDD可以發(fā)生在疾病的任何階段，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前PDD的患病率、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，其發(fā)病機(jī)制也未明確。臨床研究雖然表明藥物治療具有一定療效，但是仍存在很多問題，如不良反應(yīng)、藥物相互作用等。因此，仍需要進(jìn)一步研究探索新型、有效的藥物及新的治療方法，同時(shí)給予更多心理關(guān)注。

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2016-08-09

(本文編輯：張紅 )

李志霞(1990— )，女，山東省德州市人，在讀碩士。研究方向：帕金森病。

〔1〕本課題為山西省國際科技合作項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2014081057)

*本文通訊作者：胡為民