王晨，程艷杰

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，遼寧大連 116000)

·綜述·

鋅指蛋白A20在自身免疫病中的作用及調(diào)控機(jī)制

王晨，程艷杰

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，遼寧大連 116000)

鋅指蛋白A20，是一種具有泛素化與去泛素化的雙重酶活性蛋白，能夠通過多種途徑負(fù)性調(diào)控NF-κB。目前已有許多研究證實，自身免疫病中存在A20表達(dá)的異常，并與疾病的發(fā)生、發(fā)展有著千絲萬縷的關(guān)系。該文就鋅指蛋白A20在自身免疫病中的作用及調(diào)控機(jī)制作一綜述。

鋅指蛋白A20；NF-κB；自身免疫病；調(diào)控作用

鋅指蛋白A20，又稱腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3(tumor necrosis factor alpha-induced protein 3,TNFAIP3)，由Dixit等[1]于1990年在經(jīng)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)處理后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)。之后發(fā)現(xiàn)A20在上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞中均有表達(dá)[2-4]。研究表明，鋅指蛋白A20作為NF-κB的負(fù)性調(diào)控因子，在調(diào)控機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[5]。自身免疫病是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)失衡，產(chǎn)生針對自身組織和器官的免疫應(yīng)答效應(yīng)從而導(dǎo)致自身組織和器官受損的一類疾病。已有報道證實A20參與很多自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展。本文就A20在自身免疫病中的作用及調(diào)控機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 NF-κB簡介

NF-κB是一種普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中的快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，靜止時以同源或異源二聚體的形式存在于胞漿中，由具有Rel同源區(qū)(Rel homology domain, RHD)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)組成，包括RelA(p65)、RelB、c-Rel、p100/p52和p105/p50。在細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)下NF-κB利用其RHD羧基末端(C端)所含的核定位序列結(jié)構(gòu)與其抑制蛋白(inhibitor of NF-κB, IκB)的中心區(qū)結(jié)合, 在細(xì)胞質(zhì)中形成無活性的NF-κB-IκB復(fù)合體。當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激時，NF-κB與IκB解離，進(jìn)入細(xì)胞核對靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。NF-κB的激活主要通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典激活途徑中，Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)、抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性B細(xì)胞受體(B cell receptor,BCR)和T細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)以及促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-1、TNF-α的模式識別受體的活化能夠介導(dǎo)IκB激酶β(IκB kinase β，IKKβ)的激活，使得IκB磷酸化并被蛋白酶體降解，NF-κB二聚體(p65/p50)進(jìn)入胞核對靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。NF-κB經(jīng)典激活途徑的主要功能是誘導(dǎo)細(xì)胞的活化，確保細(xì)胞發(fā)揮特定的免疫學(xué)效應(yīng)[6]。非經(jīng)典途徑中，TNF受體超家族如細(xì)胞毒素β受體、CD40以及TNF配體家族的B細(xì)胞活化因子、NF-κB受體活化因子的活化，使IκB與NF-κB在細(xì)胞質(zhì)中分離，NF-κB以二聚體形式進(jìn)入細(xì)胞核對基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。非經(jīng)典途徑中NF-κB的激活為維持細(xì)胞內(nèi)的功能正常運行提供有利條件，如在淋巴組織中確保淋巴細(xì)胞的正常分化與增值[7]。

2 NF-κB的抑制因子A20

人類A20基因定位于染色體6q23.3，其氨基末端(N端)的卵巢腫瘤(ovarian tumor, OTU)結(jié)構(gòu)域具有去泛素化蛋白酶的作用，能夠使諸多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如NF-κB信號通路中的受體相關(guān)蛋白(receptor-interacting protein, RIP)發(fā)生去泛素化，抑制蛋白酶對其的降解作用；羧基末端(C端)含有7個Cys2-Cys2鋅指(zinc finger，ZnF)的重復(fù)結(jié)構(gòu)，具有泛素化蛋白酶的作用，能夠使RIP的Lys48泛素化被降解，其中第4個鋅指具有E3泛素連接酶(ubiquitin-conjugating enzyme, Ubcl3)活性[8]。

A20對NF-κB的調(diào)控體現(xiàn)在：一方面，A20可在一些炎癥因子如TNF、IL-1、TLR和NOD樣受體(NOD-like receptor,NLR)配體的誘導(dǎo)下，負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB的活化；另一方面，A20可抑制TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[9]。A20 N端DUB結(jié)構(gòu)域的激活可切割NF-κB信號通路上的蛋白質(zhì)分子如RIP1(receptor-interactingprotein 1)、RIP2、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)和黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤異位基因(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation gene 1，MALAT1)的63位Lys連接的多聚泛素化鏈，使其發(fā)生去泛素化而阻止蛋白質(zhì)之間的相互作用，進(jìn)而抑制NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]。A20的C端鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)具有Ubcl3的作用，能夠促進(jìn)Lys連接的多聚泛素鏈泛素化，使其被蛋白酶體降解[11]。

3 A20與自身免疫病

3.1 A20與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是以體內(nèi)產(chǎn)生大量自身抗體和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)為病理特癥，最終引起器官衰竭的一種自身免疫病。B淋巴細(xì)胞的活化、增殖和分化在SLE的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除B淋巴細(xì)胞中A20基因的大鼠可發(fā)生嚴(yán)重的狼瘡腎炎，伴有B細(xì)胞的大量增殖和自身抗體的產(chǎn)生[4]。深入研究發(fā)現(xiàn)，A20可通過抑制B細(xì)胞與BCR結(jié)合，阻止CARMAL-Bcl10-MALT 1復(fù)合體聚集引起的蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)β活化，進(jìn)而抑制NF-κB的激活[12]。A20對B細(xì)胞凋亡的調(diào)控也起關(guān)鍵作用，A20缺失的B細(xì)胞可抵抗Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，可能由于NF-κB的大量增加，從而使抗凋亡蛋白如Bcl-x的轉(zhuǎn)錄增加，最終引起NF-κB依賴性的細(xì)胞抗凋亡作用[13]。

巨噬細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞，在SLE和狼瘡腎炎的發(fā)病中同樣具有重要作用[14]。其可在腎臟組織中大量浸潤并釋放炎癥細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6、趨化因子CCL2等),引起腎臟的損傷[15]。以上炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生可進(jìn)一步激活由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligomerization domain containing NACHT)、富亮氨酸重復(fù)序列(leucine-richrepeat,LRR)和熱蛋白結(jié)構(gòu)域 (pyrin domain, PYD)區(qū)域構(gòu)成的NLRP3炎癥小體的表達(dá)，促使NLRP3與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing，ASC)相互作用，進(jìn)而招募caspase-1聚集，誘導(dǎo)炎癥小體的激活。NLRP3還可增強(qiáng)NF-κB的信號通路，兩者共同加重SLE和狼瘡腎病的發(fā)展[16]。Li等[17]利用腺病毒介導(dǎo)A20基因在巨噬細(xì)胞中過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)A20可通過抑制NF-κB途徑從而抑制NLRP3炎癥體的激活，達(dá)到明顯減輕大鼠狼瘡性腎炎的作用。因此，A20在B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的缺失都可能導(dǎo)致SLE的發(fā)生與發(fā)展。

T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在SLE的發(fā)病中也占有重要作用。臨床實驗證明，與健康人對照組相比，SLE患者外周血T細(xì)胞呈現(xiàn)出過度活化與增殖的狀態(tài)，T細(xì)胞對病原體刺激的敏感度增高，并且活化后能夠產(chǎn)生持久的信號，最終使組織和器官發(fā)生免疫損傷[18]。Giordano等[19]特異性敲除大鼠CD8+T細(xì)胞中的A20基因發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞的活化程度受A20基因的調(diào)控，A20可通過阻斷T細(xì)胞與TCR結(jié)合，抑制T細(xì)胞的過度活化，從而抑制NF-κB對大量細(xì)胞因子(如IL-2、IFN-γ、Ⅱ型膠原自身抗體)的轉(zhuǎn)錄，具有減輕大鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，防止機(jī)體發(fā)生免疫紊亂的功能。

3.2 A20與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA) RA是一種以全身慢性炎癥為特征的自身免疫病，主要累及遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)。Matmati等研究發(fā)現(xiàn)，髓樣細(xì)胞中A20基因缺失的大鼠在8～12個月時會陸續(xù)出現(xiàn)四肢紅腫癥狀，到第20周幾乎所有的大鼠都會表現(xiàn)以上癥狀，免疫組化顯示這些大鼠的關(guān)節(jié)滑膜中有大量炎癥細(xì)胞浸潤，其中以單核細(xì)胞浸潤為主，并引起關(guān)節(jié)軟骨的損傷和骨的破壞。接下來研究者利用LPS刺激 A20myel-KOMyD88KO大鼠發(fā)現(xiàn)大鼠表現(xiàn)正常，并未發(fā)生炎癥反應(yīng)，而LPS刺激A20myel-KOMyD88+/+的大鼠后免疫組化顯示關(guān)節(jié)組織中有大量炎癥細(xì)胞浸潤，因此可見髓樣細(xì)胞中A20缺失的大鼠發(fā)生關(guān)節(jié)炎的病理過程依賴于Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR4)-髓樣細(xì)胞分化蛋白88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可引起下游NF-κB的活化[20]。Skaug等證實，LPS可引起TLR4活化，同時招募MyD88、IL-1、TRAF6聚集到細(xì)胞內(nèi)的TLR區(qū)，TRAF6會與Ubcl3相互作用，激活轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1(TGF-β activated kinase-1,TAK1)/IκB激酶γ(IκB kinase γ，IKKγ)復(fù)合體，進(jìn)而介導(dǎo)NF-κB活化。在此過程中A20可通過切割目的基因TRAF6和IKKγ的多聚泛素化鏈，達(dá)到抑制信號傳遞的作用，還可通過干擾TRAF6與Ubcl3的結(jié)合，使Ubcl3被蛋白酶體降解，達(dá)到阻止NF-κB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[21-22]。最近有研究發(fā)現(xiàn)與野生型細(xì)胞株相比，A20缺失大鼠的巨噬細(xì)胞中，NLRP3炎癥小體和IL-1β在LPS誘導(dǎo)下表達(dá)水平明顯升高，這是由于NF-κB轉(zhuǎn)錄的結(jié)果。因此，A20可能通過負(fù)性調(diào)控NF-κB，抑制NLRP3炎癥小體的活化，從而減輕與RA相關(guān)的炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)損傷[23]。

3.3 A20與1型糖尿病 1型糖尿病是一種以大量炎性細(xì)胞在胰島中浸潤為主要特點，伴有β細(xì)胞選擇性的釋放胰島素障礙，引起血糖升高的一種自身免疫病。在多次小計量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號通路的不斷激活不但能夠促進(jìn)β細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，還可誘導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致高血糖現(xiàn)象的發(fā)生[24]。Catrysse等[25]在多次小計量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠模型中敲除β細(xì)胞中的A20基因后轉(zhuǎn)入突變型的胰島素2基因，觀察到此過程抑制了胰島素的合成與釋放，并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡，早期即可發(fā)生高血糖血癥；而對照組無基因突變的A20缺失的大鼠在5周后才發(fā)生高血糖。因此，A20基因缺失可誘導(dǎo)體外胰島β細(xì)胞的凋亡，但在大鼠體內(nèi)卻對1型糖尿病的發(fā)展影響不大。Liuwantara等[26]利用腺病毒介導(dǎo)的A20基因轉(zhuǎn)染大鼠胰島β細(xì)胞，觀察到A20可保護(hù)胰島β細(xì)胞免受IL-1β和干擾素γ(IFN-γ)誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡，從而預(yù)防I型糖尿病的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，A20抑制胰島β細(xì)胞凋亡機(jī)制可能是A20通過抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的合成，減少NO的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗胰島β細(xì)胞凋亡的作用[27]。

3.4 A20與炎癥性腸病 炎癥性腸病是一種慢性炎癥反應(yīng)為特點的自身免疫病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。通過基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)A20是炎癥性腸病的易感基因，特異性敲除A20基因后，大鼠患DSS誘導(dǎo)的克羅恩病的概率大大增加[28]。Arsenescu等[29]在69個克羅恩病患者的小腸黏膜病變活檢中發(fā)現(xiàn)A20的表達(dá)相對正常人顯著降低。Zheng等[3]通過轉(zhuǎn)染方法使HT-29細(xì)胞中的A20基因過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與不使用LPS誘導(dǎo)劑組相比，用LPS誘導(dǎo)組A20的表達(dá)水平明顯增高，并且成時間依賴性，在LPS刺激2～4 h后A20達(dá)到最高水平；同時利用免疫組化技術(shù)和免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)A20的高表達(dá)能夠有效抑制NF-κB的活化，阻止NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，提示A20的過表達(dá)能夠降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),從而減緩炎癥性腸病的發(fā)生和發(fā)展。此外，Vereecke等[30]證實在炎癥性腸病中A20作為NF-κB的負(fù)調(diào)控基因，一方面可減輕TLR4-MyD88誘導(dǎo)的腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)，另一方面可通過其泛素化作用抑制由TNFR1的腸上皮細(xì)胞的凋亡，從而維持腸上皮細(xì)胞的緊密連接結(jié)構(gòu)，保護(hù)腸黏膜屏障功能免受細(xì)菌的侵襲。

3.5 A20與系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc) SSc是一種以小血管結(jié)構(gòu)和功能的異常和皮膚、內(nèi)臟組織的纖維化為特點的一種自身免疫病[31]。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)在SSc中發(fā)揮著重要作用，其可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化，使其分泌大量的膠原纖維；還可促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞分化，合成細(xì)胞外基質(zhì)，分泌大量炎癥細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化[32]。Bhattacharyya等[33]證實，A20可通過抑制TLR信號的活化，減少TGF-β的生成，最終減少I型膠原纖維、I型膠原纖維抗體(antibody collagen alpha-1,COLLA1)、Ⅱ型膠原纖維抗體(COLLA2)的合成，減輕皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化。遺傳相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)A20基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)是SSc的一個易感的因素，如A20內(nèi)含子2上位點rs50LL29939的SNP與SSc的易感性有較強(qiáng)的關(guān)系[34]。可見，A20在SSc中發(fā)揮著重要的作用。

4 小結(jié)

A20在多種免疫細(xì)胞如T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓樣細(xì)胞中通過對NF-κB及細(xì)胞凋亡的調(diào)控從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而參與自身免疫病的發(fā)生與發(fā)展。在NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中A20通過泛素化和去泛素化作用于靶基因，然而具體的調(diào)控機(jī)制還不是十分清楚，因此深入研究A20的結(jié)構(gòu)和功能及調(diào)控機(jī)制對于自身免疫病的治療和預(yù)防具有重大意義。

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(本文編輯：劉群)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.01.16

王晨，1990年生，女，碩士研究生，主要從事自身免疫性疾病方面的研究。

程艷杰，教授，主任技師，E-mail：2845662180@qq.com。

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2016-10-26)