楊再興，梁艷

(1.臺州市第一人民醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學附屬黃巖醫(yī)院檢驗科，浙江臺州 318020； 2.上海長征醫(yī)院實驗診斷科，上海 200003)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分子標志物研究進展

楊再興1，梁艷2

(1.臺州市第一人民醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學附屬黃巖醫(yī)院檢驗科，浙江臺州 318020； 2.上海長征醫(yī)院實驗診斷科，上海 200003)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的實驗室診斷和病情判斷主要依賴于抗核抗體、抗雙鏈DNA(dsDNA)、抗Sm、抗磷脂抗體等自身抗體。但這些自身抗體存在敏感性或特異性差的缺陷，大大限制其臨床價值。因此，迫切需要研發(fā)一些新技術及新標志物來解決這些問題。隨著分子生物學技術的迅速發(fā)展，大量新的分子標志物被發(fā)現(xiàn)并鑒定，有望為提升SLE臨床診療水平提供新契機。該文概括性綜述了近年來在SLE中新發(fā)現(xiàn)的各種分子標志物，包括基因轉錄、變異譜、表觀遺傳譜、游離基因分子譜、胞外顆粒表達譜等，并對這些分子標志物的應用前景和存在的問題進行討論。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；分子生物學；標志物

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種典型的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，常表現(xiàn)為慢性進行性炎癥損傷，可累及全身多個組織器官。血清中特異性自身抗體陽性是SLE的一個重要特征。SLE患者血清中可以出現(xiàn)多種自身抗體，據(jù)不完全統(tǒng)計，在SLE患者血清中已經檢測出的自身抗體達200余種。目前臨床上最為常用，對SLE具有重要臨床意義的自身抗體包括抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)、抗Sm、抗核小體、抗核糖體P蛋白、抗組蛋白、抗磷脂抗體等抗體。其中ANA、抗dsDNA、抗Sm、抗磷脂(包括心磷脂和β2糖蛋白1)抗體已被納入SLE的國際診斷指南，抗dsDNA和抗核小體抗體還可以監(jiān)測病情和判斷療效。但這些自身抗體在臨床診斷應用過程中都存在明顯缺陷，有的敏感性高，但特異性差，如ANA；有的則相反，如抗dsDNA、抗Sm等抗體。SLE具有明顯的個體異質性，臨床表現(xiàn)復雜多樣，依靠這些自身抗體進行輔助診斷、病情判斷、療效觀察和預后推測很難達到預期效果，迫切需要建立新技術和發(fā)現(xiàn)新的標志物來解決這些問題。近年來，隨著分子生物學技術的迅猛發(fā)展，大量新技術應用于臨床研究和診斷，也為發(fā)現(xiàn)和鑒定SLE的分子標志物，提高SLE的臨床診療水平提供了新的契機。

1 最新分子生物學技術助力SLE核酸分子標志物的發(fā)現(xiàn)和深入研究

自從發(fā)現(xiàn)DNA分子雙螺旋結構以來，分子生物學技術及其相關技術如生物信息學、微電子材料學、大數(shù)據(jù)統(tǒng)計等取得了突飛猛進的發(fā)展。這些技術在疾病分子標志物的挖掘和功能探討中發(fā)揮巨大作用，已逐漸成為臨床和實驗室診斷研究中的重要熱點和最新趨勢。其中最為突出的是PCR、基因測序和基因雜交技術的發(fā)明和不斷的演化、進步以及相互融合。PCR技術已實現(xiàn)了從一代(PCR與電泳技術相結合)到二代(熒光定量PCR技術)再到三代PCR(數(shù)字PCR)的迅速更新和發(fā)展，分析更加微量化、高通量和準確化。測序技術也迅速從一代(Sanger測序及其衍生的熒光自動測序技術)發(fā)展為二、三代(深度測序、單分子測序)，也實現(xiàn)了更加微量化和高通量，大大縮短了反應時間，顯著節(jié)約成本。而且，二、三代測序技術以意想不到的速度迅速成為臨床研究和診斷重要工具，即將成為臨床常規(guī)分子檢驗的新技術?；螂s交技術從單基因雜交(如Southern blot、northern blot、原位雜交等)快速發(fā)展成為以基因芯片為核心，融合其他多種技術方法的高通量、快速分子檢測技術。這些技術的快速發(fā)展和不斷融合，催生和加速了全新研究方法的出現(xiàn)和發(fā)展，如基因表達譜和變異譜研究、全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association studies, GWAS)、轉錄組學研究、表觀遺傳組學研究、微生態(tài)組學研究和蛋白質組學研究(包括蛋白質芯片和氣-質聯(lián)檢技術的應用)等。這些方法在SLE的病因、遺傳、發(fā)病風險、致病機制、精準診療等多個方面研究中得到了廣泛的應用，對于SLE相關分子標志物的發(fā)現(xiàn)和深入研究具有極為重要的意義[1]。

2 SLE相關分子標志物的研究現(xiàn)狀

盡管已經發(fā)現(xiàn)在SLE中存在大量表達或結構異常的核酸分子，但目前尚無確定的SLE相關核酸分子標志物。本文所提的SLE相關分子標志物即是指在SLE中表達異常、存在基因變異、表觀遺傳變化、胞外游離或顆粒中異常增加的基因分子。

2.1 SLE相關的基因表達譜 對 SLE相關的基因轉錄產物mRNA的研究經歷了一個從對單個基因表達水平的探討到同時高通量檢測多個基因表達水平的發(fā)展過程。在這一過程中，發(fā)現(xiàn)了多種在SLE中表達異常的基因。其中，最重要、與SLE關系最密切、幾乎已經肯定參與SLE發(fā)病的基因是Ⅰ型干擾素(包括IFN-α、β、δ、ε、κ、τ、ω)轉錄標簽，現(xiàn)已明確，包括Ⅰ型干擾素及其上下游通路的重要調節(jié)分子的基因表達水平在SLE中均存在明顯異常變化[如多種干擾素調節(jié)因子(interferon regulatory factors，IRF)等多達350種左右的信號分子]，而且能夠在不同程度上反映病情和監(jiān)測療效[2]。Munroe等[3]發(fā)現(xiàn)，IFN-α活性升高出現(xiàn)在SLE發(fā)病前，可以預測SLE的發(fā)生，并與SLE特異性自身抗體如抗dsDNA、抗Sm等自身抗體的出現(xiàn)密切相關。該研究還發(fā)現(xiàn)，IFN-γ水平升高比IFN-α活性升高和SLE特異性自身抗體出現(xiàn)的時間還要早，提示檢測IFN-α活性和IFN-γ水平對于預測和及早發(fā)現(xiàn)和診治SLE具有重要意義。除了干擾素轉錄標簽外，與SLE關系密切的分子還包括B淋巴細胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，Blys)、IL-6、IL-17、IL-18、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CD20、Wnt/β-catenin通路相關分子等[4]。在SLE中表達變化的分子多達幾百種，但每一種分子對SLE的臨床應用價值并不理想，如何能夠聯(lián)合這些分子標簽，充分發(fā)揮每種分子的最大效能，更好地鑒定癥狀復雜、診斷困難、病情多變的SLE，成為了相關研究者新的努力方向。一項最新研究在對SLE患者基因轉錄譜分析時，進行了復雜的模塊化組合，結果發(fā)現(xiàn)干擾素標簽和漿母細胞標簽是反映SLE活動度的較好標志物；中性粒細胞相關成分轉錄譜主要富集于可能發(fā)展為活動性狼瘡性腎炎(LN)的患者中，而且不同成分組合能夠反映不同亞型LN的治療效果。利用這種模塊化組合，有助于對異質性復雜的SLE進行精準診療[5]?？傊?，深入探討這些分子作為SLE標志物的重要意義體現(xiàn)在，一方面有助于SLE的輔助診斷和病情及療效判斷，另一方面，有助于指導建立以這些分子為靶向的SLE生物治療方法，如IL-6單抗Tocilizumab、Blys單抗Belimumab、TNF-α抑制物Infliximab和Etanercept、Ⅰ型干擾素抑制物Sifalimumab和Rontalizumab等都已成功用于SLE的臨床治療，而且取得了明顯的效果[6]。

2.2 SLE相關的基因變異譜 第一個鑒定的與SLE密切相關的遺傳位點位于主要組織相容性復合體(MHC)，至今，在所鑒定的所有遺傳變異中，MHC基因變異仍與SLE相關性最強[7]。隨著檢測技術不斷發(fā)展，特別是GWAS的廣泛應用，已鑒定出大量SLE相關基因變異。除了MHC基因變異外，其他SLE相關變異按功能分，大體可分為4個方面：(1)淋巴細胞信號轉導通路相關基因變異，包括T細胞和B細胞；(2)干擾素信號轉導通路相關基因變異，主要是與核酸識別、干擾素誘導及對干擾素應答的基因變異；(3)凋亡細胞及其細胞垃圾以及免疫復合物清除相關的基因變異；(4)其他功能尚無法歸類的基因變異[8-9]。每一個方面都包括多種基因變異，這些變異單獨或聯(lián)合影響著SLE的遺傳風險。但是，目前為止，尚未確定哪一種或幾種變異可以決定SLE發(fā)病。而且，很多變異都是SLE和其他疾病如類風濕關節(jié)炎、糖尿病等的共同風險因素。這說明SLE是一個復雜性疾病，并非絕對遺傳病，非檢測一種或幾種基因變異就能解決。

2.3 SLE相關的表觀遺傳譜

2.3.1 組織及細胞基因分子譜 表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的調節(jié)作用。目前研究最多的非編碼RNA是微小RNA(microRNA，miRNA)、長鏈非編碼RNA(long no-coding RNA，lncRNA)和新近的熱點環(huán)狀RNA。關于DNA甲基化研究也經歷了從單個基因甲基化，到覆蓋全基因組的甲基化研究，而且研究樣本的選擇也從籠統(tǒng)的外周血白細胞轉為精細研究外周血各種細胞群和亞群(如CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、單核細胞等)。大量研究表明，在SLE中存在很多異常DNA甲基化，如外周血白細胞中Ⅰ型干擾素為代表的大量炎癥相關分子甲基化降低，與調節(jié)性T細胞密切相關的插頭蛋白3基因調節(jié)性T細胞特異性去甲基化區(qū)(FOXP3 TSDR)甲基化增高，單核細胞、B細胞和CD4+T細胞中干擾素調節(jié)因子(interferon regulatory factor, IRF)甲基化降低，CD4+T細胞中IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、CD40L、CD70等多種與炎癥和免疫相關的分子甲基化降低等[10]。這些甲基化形式有利于促炎因素的過度活化，參與SLE發(fā)生發(fā)展。當然，一些外周血細胞中的分子甲基化水平也可以作為分子標志物有助于SLE的輔助診斷和病情判斷。我國學者研究發(fā)現(xiàn)，外周血細胞中干擾素誘導蛋白44(IFI44L)基因啟動子區(qū)兩個位點低甲基化水平對SLE具有極好的診斷準確性，兩個位點的敏感性可以分別達到93.6%和94.1%，特異性分別達到96.8%和98.2%[11]。此外，另有研究表明，CD11a、CD70、CD40L和穿孔素等分子基因啟動子區(qū)甲基化水平也有助于快速診斷和鑒別SLE[12]。此外，基因甲基化還具有潛在反映病情和預測器官損傷的功能,如調節(jié)性T細胞特異性轉錄因子FOXP3基因甲基化水平增高提示SLE活動性增加[13]，而IFI44L基因啟動子去甲基化水平增高則提示SLE病情處于恢復期[11]。

組蛋白修飾包括乙?；⒓谆?、磷酸化和泛素化等。在SLE中已發(fā)現(xiàn)存在大量組蛋白修飾異常情況，如SLE患者CD4+T細胞中組蛋白H3、H4總乙?；浇档?，影響近180個相關基因表達，而且H3乙?；脚cSLE活動度密切相關[14]。目前關于組蛋白修飾異常在SLE中的作用機制研究較多，而探討其對SLE臨床價值的較少。miRNA是長度為20～30個核苷酸的單鏈小分子非編碼RNA，是表觀遺傳學調控中的重要成員。在SLE患者外周血細胞中存在大量miRNA異常表達，而且多數(shù)都與疾病活動程度密切相關，如miR-148a、-126、-21和-155表達明顯升高，miR-31、-142s、-142-3p、-142-5p、-146a和-125a表達明顯降低[15]。血細胞中miRNA水平的影響因素較多，包括血細胞數(shù)量、組成比例(如T、B、單核細胞等)、活化狀態(tài)等，因此，不宜用作SLE的臨床標志物。lncRNA是長度大于200個核苷酸的非編碼RNA，與miRNA一樣，lncRNA是重要的表觀遺傳學調控因子。目前關于lncRNA與SLE關系的研究還較少，僅發(fā)現(xiàn)linc0949和linc0597在SLE患者外周血細胞中表達降低，其中l(wèi)inc0949的降低水平與疾病活動度、腎損傷等情況有關，并可以反映治療效果，核paraspeckle 小體裝配轉錄子1(nuclear paraspeckle assembly transcript，NEAT1)在單核細胞中表達升高[10,16]。關于環(huán)狀RNA在SLE中的情況，目前尚未見相關報道。

2.3.2 游離基因分子譜 此處所提到的“游離基因分子譜”指的是血漿或血清(所謂的循環(huán)中)及其他體液(如尿液、腦脊液等)中游離的DNA、miRNA和lncRNA。早在50年前，就有研究報道在SLE患者血清中檢測到DNA及抗DNA抗體。之后，又發(fā)現(xiàn)SLE血清或血漿中也存在異常升高的DNA或甲基化DNA分子，而且部分增高的游離DNA可以反映SLE疾病活動度。特別是Chan等應用基因組和甲基化組學測序方法在全基因組范圍對SLE患者血漿進行了高分辨分析，發(fā)現(xiàn)SLE中檢測基因組代表(measured genomic representations，MGRs)異常，而且異常程度與抗dsDNA抗體水平密切相關，同時證實游離DNA片段長度越短，甲基化程度越低，患者病情活動越強[17]。

SLE患者血漿中miR-21、-181a、-196a、-30e-5p、-92a-3p和miR-223-3p明顯上調，其中miR-196a對SLE輔助診斷價值較大，miR-21與疾病嚴重程度密切相關，miR-223-3p與SLE發(fā)生口腔潰瘍及出現(xiàn)狼瘡抗凝物有關[18-19]。SLE患者血清中miR-146a水平降低，與疾病活動度及蛋白尿呈負相關，但尿液中的miR-146a明顯增加，并與腎小球濾過功能損傷相關[15]。兒童狼瘡性腎炎患者尿液中的miR-125a、-127、-146a、-150和155明顯升高，且與腎炎活動度有關[20]。

游離DNA及其甲基化產物和miRNA相對比較穩(wěn)定，抽提、檢測方便，影響因素相對較少，可能是SLE臨床應用最有前景的分子標志物之一。

2.3.3 SLE相關的胞外顆粒表達譜 胞外顆粒是指外泌體、循環(huán)微粒、中性粒細胞胞外陷阱(NET)等。胞外顆粒作為載體，攜帶大量信息分子(包括miRNA)在細胞間進行交流傳遞。這些胞外顆粒的數(shù)量變化和表達分子可能會成為SLE輔助診斷和病情監(jiān)測的潛在標志。研究表明，LN患者尿液外泌體中miR-125a、-150、-155和-146升高，而miR-141、-192、-200a、-200c、-221、-222和-429明顯降低[21]。尿外泌體中的miR-29c對LN發(fā)生早期腎纖維化有較好預測價值，其預測敏感性和特異性分別為94%和82%[22]。循環(huán)微粒是另一種直徑為100～1 000 nm的胞外顆粒，SLE患者中循環(huán)微粒數(shù)量明顯增多，約為正常人2～10倍[23]。而且，循環(huán)微粒中的DNA膜滲透性更好，不易被DNA酶消化降解，因此更易誘發(fā)抗dsDNA抗體產生[24]。循環(huán)微粒及其含有的分子有望成為SLE新的分子標志物。NET是中性粒細胞在一定刺激條件下釋放至胞外的網狀結構，內含大量DNA、組蛋白及蛋白酶等物質。在SLE中，NET明顯增多，推測其含有的DNA是SLE自身抗原的重要來源，而且NET在SLE發(fā)病中具有重要作用[25]，但NET及其含有的DNA是否能夠成為SLE的重要分子標志，尚待進一步探討。

2.4 其他 質譜也是一項發(fā)展迅速而且在臨床應用越來越廣泛的重要技術。該技術也廣泛應用于SLE相關標志物的挖掘研究，并且鑒定出至少200余種與SLE密切相關的蛋白質標志物[26]。這些標志物對于SLE的輔助診斷、病情及組織器官損傷情況的判斷等可能具有重要的潛在應用價值。因為本文著重討論SLE相關的基因標志物，對于此部分內容并未展開。

3 問題與展望

已發(fā)現(xiàn)的SLE相關分子標志物真正應用到臨床常規(guī)檢驗尚需時日。主要原因包括以下幾點。(1)分子標志物本身對SLE的臨床價值仍然有限。盡管這些分子與SLE發(fā)病密切相關，有些也是SLE的重要風險因子，很多分子也成為SLE的重要治療靶點，但這些分子普遍對SLE特異性偏低，無法實現(xiàn)較好的輔助診斷作用。(2)關于基因變異的研究，有統(tǒng)計學意義的陽性結果眾多，但有臨床意義的結果寥寥。而且，對于結果的分析和總結千頭萬緒，錯綜復雜，絕大多數(shù)基因變異是多種自身免疫病共有的，難以找到最為關鍵的致病基因。(3)分子標志物的檢測方法有待進一步性能驗證。如上所述的各種分子標志物檢測方法都處于科研階段，其靈敏度、特異性、準確度、精密度等很多性能指標都沒有經受過嚴格的標準檢驗。當然，隨著重要的、臨床所必需的分子標志物的發(fā)現(xiàn)，其檢測方法性能驗證問題也將很快解決。

盡管還存在很多問題，但分子檢測已成為不可阻擋的潮流，必然會廣泛應用到臨床。關于其在SLE中的發(fā)展趨勢，筆者認為可能主要在以下幾個方面：(1)鑒定出具有重要診斷價值的分子標志物，與自身抗體等目前常規(guī)檢測指標相聯(lián)合，提高對SLE的診斷水平；(2)鑒定出大量分子標志物，并通過模塊化組合，實現(xiàn)對SLE的精準預測(包括發(fā)病的癥狀前預測、病情發(fā)展預測及療效預測)，從而實現(xiàn)對SLE患者的個體化健康管理，有效預防，精準干預和治療；(3)針對SLE密切相關的分子標志物，研發(fā)靶向藥物，有助于提高對SLE的治療水平。當然，實現(xiàn)美好愿景的過程充滿機遇和挑戰(zhàn)。

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(本文編輯：劉群)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.01.03

楊再興，1978年生，男，研究員，博士，從事自身免疫性疾病臨床和實驗室診斷研究，E-mail：yangzaixingdiyi@163.com。

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2016-12-09)