李 琦，馬慶久

（1.西安醫(yī)學院西安高新醫(yī)院，陜西 西安 710000；2.西安高新醫(yī)院普外科，陜西 西安 710000）

?綜 述?

二甲雙胍作用肝癌的影響和機制研究進展

李 琦1，馬慶久2

（1.西安醫(yī)學院西安高新醫(yī)院，陜西 西安 710000；2.西安高新醫(yī)院普外科，陜西 西安 710000）

肝細胞肝癌是一種常見的惡性腫瘤，死亡率居于因腫瘤致死的第三位。加強針對肝癌的特異性分子靶點治療藥物的開發(fā)研究，為肝癌的防治提供新的思路和策略，具有非常重要的意義。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對于腫瘤患者有一定的保護作用。本文旨在對二甲雙胍和肝癌之間的關系進行闡述，為日后肝癌的臨床治療提供思路。

肝癌；二甲雙胍；信號轉(zhuǎn)導；機制；綜述

肝癌的發(fā)生是一個多步驟、多因素進行性發(fā)展的過程，許多因素都可以促成肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展[1]。目前，患者由于各種原因并不能耐受手術。因此，加強針對肝癌的特異性分子靶點治療藥物的開發(fā)研究，為肝癌的防治提供新的思路和策略，具有非常重要的意義[2]。

Evans等[3]的病例對照研究及Bowker等[4]對10309例初治的2型糖尿病患者5年的隨訪觀察均表明使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的腫瘤相關死亡率較使用磺脲類或胰島素治療的患者均明顯下降。Donadon等[5]觀察了2924例2型糖尿病患者肝癌發(fā)病率的情況，均得出相似結(jié)論。

1 二甲雙胍抗腫瘤的細胞機制

目前關于二甲雙胍的抗腫瘤機制尚不十分明確，存在許多假說，主要集中在二甲雙胍能夠直接激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）路徑、促進細胞凋亡、誘導細胞周期停滯等方面。

1.1 激活AMPK信號通路

AMPK信號通路作為機體最突出的能量代謝調(diào)節(jié)途徑，主要由絲氨酸-蘇氨酸激酶STKll（LKBl）、鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶和TGF-B1活化蛋白激酶介導而激活[6]。P13K/Akt/mTOR、PKB/Akt信號轉(zhuǎn)導通路在肝癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸發(fā)揮著重要作用。

1.2 抑制HER2基因的表達

原癌基因HER2具有酪氨酸激酶活性。HER2基因的過表達，可以誘導腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，二甲雙胍可以降低HER2基因的活性和表達，HER2酪氨酸激酶的活性在低劑量的二甲雙胍下會受到抑制，而其表達無明顯改變：在大劑量的條件下HER2基因表達會明顯下調(diào)[7]。

1.3 誘導細胞周期停滯

二甲雙胍可以阻滯細胞周期，促使細胞停滯在相關的細胞周期，激活相應的凋亡信號，當AMPK被激活后，抑制腫瘤細胞的生長：（1）通過p53/p21軸降低細胞內(nèi)cyclin D1蛋白水平導致細胞周期阻滯于G1期；（2）通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路從而減少蛋白合成、抑制腫瘤細胞增殖[8]。

2 小 結(jié)

以上研究結(jié)果提示，二甲雙胍對多種來源的惡性腫瘤的生長具有抑制作用，可改善癌癥患者的治療效果[9]。其機制可能與其激活AMPK信號通路，抑制HER2基因的表達以及誘導細胞周期停滯有關，也可能與抑制癌細胞轉(zhuǎn)移、侵襲相關?，F(xiàn)階段對二甲雙胍抗肝癌的研究僅僅局限于實驗室水平，還需要更多的深入研究。盡管目前各方做出的多項研究存在一定的局限性，但關于二甲雙胍防治肝癌的流行病學研究結(jié)果依然有很強的指導性。

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ISSN.2095-8242.2017.050.9884.01

本文編輯：吳 衛(wèi)