張蕾，譚榜云，李燕平

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，蘭州730000)

·綜述·

血漿凝血和纖溶標(biāo)志物在腫瘤治療與預(yù)后中的研究進(jìn)展

張蕾1，譚榜云2，李燕平2

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，蘭州730000)

血漿凝血與纖溶標(biāo)志物通常被視為血栓性疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，但越來越多的研究顯示，除了上述功能，其對(duì)腫瘤的發(fā)生、預(yù)后及治療均有一定影響，提示其在腫瘤中可能具有重要作用。該文主要綜述血漿凝血與纖溶標(biāo)志物在腫瘤治療與預(yù)后中的研究進(jìn)展。

凝血標(biāo)志物；纖溶標(biāo)志物；腫瘤；血栓調(diào)節(jié)蛋白；凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物；組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑1復(fù)合物；纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物

癌癥可導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)和血栓栓塞。靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism，VTE)包括肺栓塞( pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二大原因[1]。通過回顧性分析93篇文獻(xiàn)得出癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)為1%～8%，并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)高低取決于癌癥的類型，如胰腺癌和腦腫瘤患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)最高，分別為5.3%～26.0%和16%～26.0%，乳腺癌和前列腺癌患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)最低，分別為0.4%～8.1%和0.5%～1.4%[2-3]。與此同時(shí)，轉(zhuǎn)移癌患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)高于原位癌的患者[4]。目前，癌癥住院患者通常被推薦進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療[5]。

癌癥患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能紊亂和VTE風(fēng)險(xiǎn)，而VTE的發(fā)生又易引起腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[6]。當(dāng)我們?cè)趯?duì)腫瘤患者進(jìn)行凝血功能檢測時(shí)，凝血標(biāo)志物只是作為患者血栓性疾病的篩查指標(biāo)，對(duì)凝血標(biāo)志物的進(jìn)一步研究顯示，其對(duì)腫瘤的預(yù)后、生存率等均有影響。近年來，隨著檢測方法的改進(jìn)，血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(thrombin-antithrombin Ⅲ complex，TAT)、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑1復(fù)合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex, t-PAIC)、纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物(plasmin α2-plasmin inhibitor complex，PIC)這4種止血與血栓形成早期標(biāo)志物的快速檢測已在實(shí)驗(yàn)室中使用。本文主要綜述上述凝血與纖溶標(biāo)志物在腫瘤治療與預(yù)后中的研究進(jìn)展。

1 凝血與纖溶標(biāo)志物的結(jié)構(gòu)與功能

1.1TM TM是存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞。TM由5個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別是：高度帶電的N端凝集素樣結(jié)構(gòu)域(D1)，6個(gè)表皮生長因子(EGF)相似重復(fù)區(qū)(D2)，富集絲氨酸和蘇氨酸結(jié)構(gòu)域(D3)，跨膜結(jié)構(gòu)域(D4)和胞質(zhì)尾部(D5)。TM作為血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶受體發(fā)揮抗凝作用，通過與凝血酶的結(jié)合來降低凝血酶的活性，抑制凝血瀑布反應(yīng)，還會(huì)加速凝血酶催化激活蛋白C，活化的蛋白C(APC)通過使凝血因子Ⅴa和Ⅷa失活而作為抗凝血?jiǎng)┢鹱饔?，從而有效抑制凝血反?yīng)的進(jìn)行。由于TM經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)腎功能受損時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎判斷TM升高的原因。

1.2TAT TAT是體內(nèi)凝血酶原激活成凝血酶后，迅速與抗凝血酶結(jié)合，生成以共價(jià)鍵結(jié)合的無活性的不可逆復(fù)合物，從而使凝血酶滅活。凝血酶誘導(dǎo)TAT的生成，使其作為凝血途徑潛在活化的一個(gè)敏感指標(biāo)[7]。TAT生成是凝血酶生成的直接證據(jù)，標(biāo)志凝血系統(tǒng)的激活，也是凝血酶大量生成的直接證據(jù)。因此，血漿TAT作為凝血酶早期形成的敏感的分子標(biāo)志物，在凝血功能早期改變和血栓形成前即可明顯升高。

1.3t-PAIC t-PAIC由組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)以1∶1的形式結(jié)合而成。其中，t-PA由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用是將血液中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，PAI-1為內(nèi)源性纖溶酶原激活物(PA)的主要生理抑制劑，通常由血小板和內(nèi)皮細(xì)胞合成，具有抑制纖維蛋白降解、促進(jìn)纖維蛋白沉積于血管壁和刺激平滑肌細(xì)胞增生等作用。PAI-1濃度的異常不僅反映了纖溶系統(tǒng)的異常，而且與內(nèi)皮障礙密切相關(guān)[8]。由于血液中PAI-1的濃度約為t-PA的5倍，所以可以認(rèn)為全部的t-PA都與PAI-1結(jié)合形成了復(fù)合物。很多人對(duì)t-PA和PAI-1并不陌生，其不僅可以作為纖溶系統(tǒng)活化的標(biāo)志物，而且能反映血管內(nèi)皮的受損情況。在一項(xiàng)基于血小板對(duì)纖溶活性影響的研究中，Pieters等[9]發(fā)現(xiàn)血小板的數(shù)量和反映血小板釋放功能的β-血小板球蛋白均對(duì)t-PAIC無影響，而對(duì)PAI-1有顯著影響。由此可見在反映機(jī)體纖溶功能時(shí)，t-PAIC比PAI-1更加可靠。

1.4PIC PIC是部分纖溶酶與α2-抗纖溶酶1∶1結(jié)合生成的復(fù)合物，纖溶酶是一種能專一降解纖維蛋白凝膠的蛋白質(zhì)水解酶，是纖溶系統(tǒng)中的重要成分，體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)是相互依存緊密相連的。機(jī)體一旦產(chǎn)生凝血反應(yīng)，也幾乎同時(shí)激活了纖溶系統(tǒng)，除去體內(nèi)多余的血栓，并通過負(fù)反饋效應(yīng)使體內(nèi)纖維蛋白原水平降低，從而避免纖維蛋白的過多凝集。由于纖溶酶的半衰期短，體內(nèi)不易測定，所以PIC的出現(xiàn)可以直接反映纖溶酶的激活程度。

2 凝血和纖溶標(biāo)志物與腫瘤

2.1腫瘤并發(fā)VTE 原娜等[10]觀察207例惡性腫瘤患者經(jīng)外周中心靜脈置管術(shù)(PICC)相關(guān)血栓形成發(fā)現(xiàn)，TM水平的升高對(duì)PICC相關(guān)血栓形成的早期診斷可能具有一定的臨床價(jià)值。急性白血病，尤其急性早幼粒白血病是引起彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的常見基礎(chǔ)病，患者多因血管內(nèi)皮受損、凝血與纖溶功能異常而出現(xiàn)出血癥狀。楊杰等[11]研究顯示，急性白血病患者血漿中TAT含量升高，可作為對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)。Weinberg等[12]對(duì)21名因癌癥進(jìn)行肝切除手術(shù)的患者研究表明，與肝功能正常的對(duì)照組相比較，肝切除的癌癥患者在術(shù)后第1天，TAT明顯升高，表明處于急性反應(yīng)期；在術(shù)后第5天，盡管凝血酶原時(shí)間正常，但代表凝血活性的標(biāo)志物TAT仍然高于基線值的85%；表明在解釋患者凝血情況時(shí)，將常規(guī)凝血項(xiàng)目與凝血活性標(biāo)志物綜合考慮更加合理，否則容易漏診。孟英等[13]對(duì)108例創(chuàng)傷骨科手術(shù)患者對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷骨科患者術(shù)后存在凝血及纖溶系統(tǒng)活化，t-PAIC、TM和PIC對(duì)術(shù)后靜脈血栓的形成具有良好的輔助診斷價(jià)值。日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)住院接受化療的惡性腫瘤患者(包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌)的VTE患病率高，這些患者血漿中未升高的PIC水平協(xié)同升高的TAT水平是VTE發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，其對(duì)VTE患病率和發(fā)病率的優(yōu)勢(shì)比分別為3.0和9.4，這表明它們可能是惡性腫瘤患者VTE發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。對(duì)182名婦科腫瘤手術(shù)患者的跟蹤調(diào)查顯示，年齡和腫瘤是并發(fā)VTE的獨(dú)立決定性因素，并且在按年齡分層的患者組中用PIC和腫瘤橫向直徑計(jì)算了圍手術(shù)期VTE的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)PIC有望成為一個(gè)新的血漿標(biāo)志物用于腫瘤患者并發(fā)VTE[15]。上述4種凝血標(biāo)志物對(duì)于癌癥并發(fā)VTE有很好的預(yù)測作用，為VTE的實(shí)驗(yàn)室診斷提供了更多的依據(jù)，并且彌補(bǔ)了D-二聚體作為纖溶系統(tǒng)分解產(chǎn)物，在判斷時(shí)間上的滯后性。

2.2腫瘤 早在1987 年，Yonezawa等[16]認(rèn)為TM是侵襲性惡性腫瘤的標(biāo)志物。段雪輝等[17]檢測52例胃癌患者和48例健康志愿者血液標(biāo)本中TAT發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血漿TAT升高與胃癌有一定相關(guān)性。

2.2.1腫瘤預(yù)后 Hiquchi等[18]研究發(fā)現(xiàn)TM通過凝血酶激活纖溶抑制因子的活性，抑制細(xì)胞纖溶酶原激活，抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。Liu等[19]也證實(shí)肺癌患者TM的低表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。Chang等[20]研究顯示結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中TM表達(dá)的高低，與其總生存期和無病生存期時(shí)間成正比。鄒麗芳等[21]觀察44例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者止凝血功能發(fā)現(xiàn)，止凝血常規(guī)指標(biāo)如血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原含量的變化與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，而凝血和纖溶系統(tǒng)的標(biāo)志物如TAT、PIC水平的改變對(duì)疾病合并有止、凝血功能異常的意義更明顯，可作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的疾病進(jìn)展和緩解的敏感指標(biāo)。Taguchi等[22]研究顯示，PIC可以作為生存預(yù)測因子，并且不受疾病類型、性別、年齡、腫瘤大小和存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素的干擾。Masago等[23]利用PIC和TAT的比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后做出了評(píng)估，結(jié)果顯示，低的PIC/TAT比值可預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不良預(yù)后。由此可見，凝血與纖溶標(biāo)志物對(duì)于腫瘤患者的進(jìn)展和預(yù)后也有判斷作用。

2.2.2腫瘤治療 Wu等[24]發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者腫瘤組織中TM的表達(dá)受到抑制時(shí)，腫瘤生長速度和侵襲能力均增強(qiáng)，潛在的變化包括細(xì)胞增殖增加，上皮與間質(zhì)之間的轉(zhuǎn)化和血管生成增強(qiáng)。因此，TM可能代表膀胱癌的治療靶點(diǎn)。

3 凝血和纖溶標(biāo)志物與其他疾病

Winter等[25]通過對(duì)370名射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)患者長達(dá)9.7年的跟蹤研究顯示，t-PAIC在預(yù)后方面的價(jià)值超過了N-末端前B型利尿鈉肽(NT-proBNP)。Nordenhem等[26]將2 246例首發(fā)急性心肌梗死患者中的1 267例幸存者心肌梗死3個(gè)月后與健康人對(duì)照組比較，研究顯示tPAI-C水平與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

4 小結(jié)

對(duì)凝血和纖溶標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)不能只停留在其對(duì)血栓性疾病的診斷方面，這些標(biāo)志物在其他疾病上也有特殊意義。所有疾病的發(fā)生都不是一個(gè)獨(dú)立的表現(xiàn)，而是機(jī)體多種變化共同作用的結(jié)果。因此，在應(yīng)用上述4項(xiàng)凝血和纖溶標(biāo)志物診斷疾病時(shí)，要從多方面綜合考慮，制定出更加合理的診斷。

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10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.19

甘肅省青年科技基金(1606RJYA266)；蘭州大學(xué)教學(xué)研究項(xiàng)目(201638)。

張蕾，1992年生，女，碩士研究生，主要從事血栓與止血研究。

李燕平，主任技師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：liyanping814@sina.com。

R446.11;R619;R730.43

A

2017-08-23)

王海燕)