王學(xué)鋒

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200025)

·專家論壇·

血栓彈力圖的臨床應(yīng)用評價(jià)

王學(xué)鋒

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200025)

血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)是描述因纖維蛋白聚合而導(dǎo)致血液粘彈性(viscoelasticity，VE)變化而產(chǎn)生的圖形，通過監(jiān)測凝血全過程整體評價(jià)凝血功能。自1948年德國人Hellmut Harter首次報(bào)道以來，TEG已成功應(yīng)用于對患者出凝血狀態(tài)的評估。近年來，TEG除用于指導(dǎo)手術(shù)中成分輸血外，還廣泛應(yīng)用于檢測凝血功能障礙和監(jiān)測抗栓治療等。

血栓彈力圖；出血；凝血；血栓；圍手術(shù)期；肝移植；膿毒癥

出血是臨床常見癥狀，無論內(nèi)科或外科，均要及時(shí)處置出血。其中，出血原因檢查尤為關(guān)鍵，明確原因才能分而治之。目前，傳統(tǒng)凝血檢查已相當(dāng)精確，對止血缺陷的檢測往往可以發(fā)現(xiàn)分子水平的缺陷，為精準(zhǔn)治療打下扎實(shí)基礎(chǔ)。血液(血塊)粘彈性(viscoelasticity，VE)檢測儀的發(fā)明和臨床應(yīng)用，將血液凝固過程作為一個(gè)整體動(dòng)態(tài)檢測，結(jié)合了物理和化學(xué)原理，囊括血栓形成的各種要素，為判斷出血原因乃至監(jiān)測抗栓治療提供了更直觀的依據(jù)。自1948年德國人Hellmut Harter首次報(bào)道以來[1]，血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)已成功應(yīng)用于對患者止凝血狀態(tài)的評估。目前，VE檢測設(shè)備主要有Thromboelastography(TEG?，美國Haemonetics公司)、ROTEM(德國TEM公司)和Sonoclot(美國Sienco公司)等。鑒于國內(nèi)TEG使用范圍較廣，本文主要評述其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 TEG的檢測類型和用途

按激活劑不同分類，TEG主要有普通TEG、快速TEG(r-TEG)2種。普通TEG以高嶺土為激活劑，主要用于評估凝血全貌和判斷凝血狀態(tài)，指導(dǎo)成分輸血，判斷促凝和抗凝等藥物的療效以及評估患者血栓發(fā)生幾率。r-TEG以高嶺土和組織因子為激活劑，內(nèi)外源途徑同時(shí)激活，加速凝血級聯(lián)反應(yīng)，在十幾分鐘內(nèi)提供檢測結(jié)果。

r-TEG以活化凝血時(shí)間(ACT)取代反應(yīng)時(shí)間(R)，其他參數(shù)與普通TEG一致。r-TEG檢測凝血迅速、簡便，ACT可預(yù)測創(chuàng)傷患者短期內(nèi)有無大輸血需求，更適用于創(chuàng)傷、手術(shù)患者凝血功能監(jiān)測。

TEG肝素酶對比檢測可評估肝素、低分子肝素及類肝素藥物療效，常用于圍手術(shù)期監(jiān)測肝素化情況和評價(jià)魚精蛋白對肝素的中和效果[2]。TEG血小板圖用于評估抗血小板藥物，如阿司匹林、ADP受體抑制劑(如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等)或GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑(如替羅非班、阿昔單抗)對血小板的抑制情況。抗血小板藥物藥效過強(qiáng)會引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，不足會引發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)。TEG血小板圖監(jiān)測藥物療效，指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療，使藥物有效性和安全性達(dá)到最佳平衡。TEG功能性纖維蛋白檢測可用于評估纖維蛋白對血凝塊的影響。

2 TEG與傳統(tǒng)凝血檢測的區(qū)別

以細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的凝血模式闡述了血小板在凝血酶產(chǎn)生過程中的關(guān)鍵作用和凝血酶對于形成穩(wěn)定血凝塊的重要性[3]。2013年，處理嚴(yán)重創(chuàng)傷出血的歐洲指南[4]指出96%凝血酶生成需要血小板參與。傳統(tǒng)凝血檢測，如凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等，針對乏血小板血漿檢測，不能反映血小板在止血過程中的重要作用；TEG能全面反映血凝塊發(fā)生發(fā)展的全過程，展現(xiàn)凝血狀態(tài)全貌，包括血凝塊形成的速率、強(qiáng)度，血凝塊被纖溶系統(tǒng)降解的情況等。

3 TEG的臨床應(yīng)用

作為TEG的重要功能，在包括麻醉、創(chuàng)傷、重癥、產(chǎn)科、外科圍手術(shù)期及內(nèi)科出血等在內(nèi)的多個(gè)國際、國內(nèi)指南[5-14]均推薦用TEG檢測凝血功能，從而分析出血原因以指導(dǎo)臨床合理輸血。蘇格蘭國家衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量改進(jìn)(National Health Service Quality Improvement Scotland，NHSQIS) 2008年完成的一項(xiàng)關(guān)于TEG臨床成本效益的衛(wèi)生技術(shù)評估報(bào)告(Health Technology Assessment，HTA)[15]指出，與常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測相比，TEG可減少術(shù)中、術(shù)后血制品輸注，降低輸血相關(guān)并發(fā)癥(包括感染)及術(shù)后1月、1年的死亡率，改善術(shù)后1月的生存質(zhì)量。

3.1心臟外科手術(shù) 凝血功能異常所致大出血是心臟外科患者術(shù)后死亡率增加的主要原因，而體外循環(huán)是影響凝血功能的主要因素。體外循環(huán)中魚精蛋白中和肝素不完全、血液稀釋及低體溫是導(dǎo)致出血傾向的三大原因。TEG能全面評估凝血功能，準(zhǔn)確判斷凝血機(jī)制障礙的主要原因，以利于臨床及時(shí)采取針對性治療措施[16-17]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在用TEG指導(dǎo)輸血策略的患者中，新鮮冰凍血漿(FFP)、血小板和紅細(xì)胞的用量均明顯下降，其中FFP用量下降幅度達(dá)50%～60%[18]。PT/APTT延長可作為FFP的輸注指征，但因中心實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告時(shí)間過長，不能滿足術(shù)中及時(shí)止血的需求。僅憑ACT延長無法準(zhǔn)確判斷出血是血液稀釋導(dǎo)致凝血因子濃度降低還是肝素中和不完全引起。TEG肝素酶對比檢測能在15 min內(nèi)報(bào)告殘余肝素水平，鑒別是魚精蛋白不足還是凝血因子下降引起凝血功能障礙從而針對性地給予治療。最大振幅(MA)主要受血小板和纖維蛋白量和功能的影響，結(jié)合檢測功能性纖維蛋白原可準(zhǔn)確判斷需要補(bǔ)充血小板還是纖維蛋白。美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟病協(xié)會(ACCF/AHA) 心臟外科手術(shù)指南(2011年)推薦用TEG檢測圍手術(shù)期凝血狀態(tài)并指導(dǎo)成分輸血[10]。2008年，歐洲心胸外科學(xué)會推薦包括TEG在內(nèi)的粘彈性凝血檢測方法(viscoelastic coagulation assays，VCA)應(yīng)用于心外科以減少血制品使用。一項(xiàng)含16個(gè)臨床研究、8 507例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)VCA可降低輸血量和再次探查幾率，改善患者預(yù)后[19]。

3.2創(chuàng)傷外科手術(shù) 外傷后患者凝血功能表現(xiàn)復(fù)雜多樣，輕微外傷患者可表現(xiàn)為凝血功能正常或高凝狀態(tài)。創(chuàng)傷性凝血病(trauma induced coagulopathy，TIC)是影響預(yù)后的主要因素。TIC主要原因是大量組織因子釋放，導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生及凝血因子消耗。纖溶亢進(jìn)、血小板減少癥和血小板功能低下也是導(dǎo)致創(chuàng)傷出血的原因，并伴隨酸中毒、低體溫和低灌注出血進(jìn)一步加重[20]。r-TEG通過同時(shí)激活內(nèi)外源性凝血途徑整體評價(jià)凝血全貌，十幾分鐘即可得到檢測結(jié)果，為及時(shí)應(yīng)對出凝血癥狀提供臨床證據(jù)。62%創(chuàng)傷患者在第1天表現(xiàn)出R縮短或α-Angle、MA增高等高凝表現(xiàn)，但PT/APTT在參考區(qū)間內(nèi)[21]。G(切應(yīng)力系數(shù)強(qiáng)度)增高與栓塞性事件相關(guān)，MA升高與肺栓塞相關(guān)[22]。研究證實(shí)，創(chuàng)傷患者TEG檢測結(jié)果與創(chuàng)傷評分(ISS)和死亡率相關(guān)，中度外傷(ISS 10～20分)，TEG顯示為高凝；重度外傷(ISS 20～35分)，TEG顯示為低凝；大面積嚴(yán)重創(chuàng)傷(ISS>30分)，TEG表現(xiàn)為纖溶亢進(jìn)[23]。Johansson等[24]發(fā)現(xiàn)，用TEG指導(dǎo)治療增加創(chuàng)傷大出血患者生存率。急診外傷患者r-TEG α-Angle降低預(yù)測患者需要大輸血[25]、入院時(shí)低凝或纖溶亢進(jìn)者死亡率高[26-27]。入院前過多晶體液置換是促進(jìn)TIC的重要原因。依據(jù)TEG結(jié)果盡早補(bǔ)充血漿和血小板以抗纖溶治療是提高此類患者搶救成功率的關(guān)鍵[28]。TEG能夠準(zhǔn)確鑒別凝血狀態(tài)，更好地指導(dǎo)臨床輸血治療。

3.3產(chǎn)科手術(shù) 產(chǎn)后大出血病因中凝血機(jī)制障礙位列第4。正常情況下，孕婦從產(chǎn)前至產(chǎn)后24 h內(nèi)一般處于高凝狀態(tài)，TEG檢測顯示R、K時(shí)間(K-time，K)縮短，α-Angle和MA增加；說明凝血因子、纖維蛋白、血小板都儲備在很高水平；多次流產(chǎn)孕婦孕期α-Angle和MA增高尤其突出。2014年，《產(chǎn)后出血評估和管理的國際專家小組共識》[29]明確提出：一旦懷疑凝血異常，要盡早進(jìn)行相關(guān)檢測，常規(guī)凝血檢測包括PT、APTT、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fg)、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)等，有條件時(shí)還應(yīng)檢測TEG，每45～60 min檢測1次，直到異常出血得到控制。發(fā)生產(chǎn)后大出血(postpartum hemorrhage)也可檢測TEG以指導(dǎo)血制品輸注。2012年，Hill等[30]提出依據(jù)TEG檢測指導(dǎo)產(chǎn)后大出血時(shí)血液成分輸注的策略。依據(jù)TEG指導(dǎo)輸血減少了血液成分總輸注量，降低了因此產(chǎn)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4肝臟移植手術(shù) 我國在上世紀(jì)70年代就將TEG用于肝臟移植圍手術(shù)期凝血監(jiān)測，指導(dǎo)血制品輸注。研究顯示，VCA比國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)與出血相關(guān)性更好，利用TEG可顯著減少肝臟移植術(shù)中FFP和紅細(xì)胞的使用[31]，冷沉淀和血小板輸注在TEG指導(dǎo)下有所增加。這更符合患者血液管理的觀念且三年生存率增加。此外，新肝期再灌注后凝血紊亂常由供肝外源性肝素或肝素樣物質(zhì)釋放入血而引起，肝素酶對比檢測可提示新肝期體內(nèi)存在肝素化效應(yīng)，給予適當(dāng)劑量魚精蛋白可中和肝素活性，改善凝血狀況。

3.5膿毒癥 膿毒癥患者凝血情況更復(fù)雜，50%感染性休克患者符合彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)診斷標(biāo)準(zhǔn)。Brenner等[32]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DIC的膿毒癥患者VCA檢測呈低凝，建議VCA檢測以助早期識別膿毒癥DIC的高危人群；TEG顯示持續(xù)低凝的膿毒癥患者預(yù)后不良，MA值可預(yù)測28 d死亡率，而常規(guī)凝血檢測結(jié)果和預(yù)后無相關(guān)性；TEG對于膿毒癥患者預(yù)后有診斷價(jià)值[32]。

3.6高凝狀態(tài) 多種疾病可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，如創(chuàng)傷或手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng)、先天性抗凝因子缺乏等。研究發(fā)現(xiàn)，TEG檢測的高凝狀態(tài)與術(shù)后靜脈血栓栓塞癥相關(guān)性較好，術(shù)前MA增高是預(yù)測心臟外或非心臟外手術(shù)患者術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的良好指標(biāo)[33]。外科手術(shù)患者術(shù)后2 h內(nèi)檢測TEG，MA>68 mm的患者與MA≤68 mm的患者術(shù)后血栓并發(fā)癥發(fā)生率(8.4% vs 1.4% )差異顯著[34]。一些研究也表明TEG的高凝狀態(tài)和外傷及腫瘤患者深靜脈血栓形成有相關(guān)性[35]。德克薩斯大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)外傷患者r-TEG MA>65 mm，出現(xiàn)肺栓塞的機(jī)會是其他患者的3.5倍，可指導(dǎo)進(jìn)行預(yù)防性的抗凝治療[22]。研究表明，MA>68 mm可增加心臟支架置入術(shù)后的缺血事件[36]，高M(jìn)A也是缺血性卒中功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[37]。在高凝導(dǎo)致的習(xí)慣性流產(chǎn)方面，Rai等[38]利用TEG研究了494例有流產(chǎn)史的女性發(fā)現(xiàn)，利用TEG檢測結(jié)果的MA值可很好地篩選出習(xí)慣性流產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

3.7監(jiān)測藥物療效

3.7.1新型直接口服抗凝劑 一項(xiàng)在健康志愿者血液中加入不同濃度達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班的體外研究監(jiān)測普通TEG和r-TEG各項(xiàng)指標(biāo)的變化發(fā)現(xiàn)，普通TEG的R值與達(dá)比加群、阿哌沙班呈劑量依賴性變化，r-TEG的ACT值與3種藥物均呈劑量依賴性變化[39]。另外，一項(xiàng)研究檢測服用利伐沙班的腦卒中患者TEG指標(biāo)變化，與基線值相比，2、4、6 h時(shí)，R、K升高，α-Angle降低，6 h時(shí)R達(dá)最高，與利伐沙班6～8 h達(dá)高峰相符[40]。

3.7.2肝素及低分子肝素 TEG可以檢測普通肝素和低分子肝素。TEG肝素酶對比檢測常用于圍手術(shù)期判斷肝素抵抗情況、監(jiān)測肝素化情況和評價(jià)魚精蛋白對肝素的中和效果。在心臟外科手術(shù)中，肝素酶對比檢測可檢測肝素殘留及反跳[2]?？耿鷄因子的活性可以用來監(jiān)測低分子肝素(LMWH)，而TEG的R值和抗Ⅹa因子活性呈正相關(guān)[41]。

3.7.3評估抗血小板治療效果 由于抗血小板藥物反應(yīng)多樣，相同治療劑量下，有些患者有血栓風(fēng)險(xiǎn)，而有些患者有出血風(fēng)險(xiǎn)。越來越多的醫(yī)師認(rèn)識到個(gè)體化抗血小板治療的重要性。TEG血小板圖可以評估抗血小板藥物療效、預(yù)測患者的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，提供了抗血小板藥物的治療窗，為實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的抗血小板治療、血栓預(yù)防和血栓風(fēng)險(xiǎn)分層等提供了快速有效的檢測方法。2013年發(fā)表在《JACC》上的國際專家共識[42]以及2014年我國中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會發(fā)表的專家建議[43]都推薦對急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后應(yīng)用血小板功能檢測以指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板。TEG血小板圖用于檢測抗血小板藥物的療效，花生四烯酸(AA)抑制率>50%表明阿司匹林有效，ADP抑制率>30%表明波立維等嘌呤受體P2Y12受體抑制劑(包括氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等)有效；同時(shí)，專家共識和建議提出了針對P2Y12受體抑制劑的個(gè)體化治療窗的概念，其中TEG參數(shù)ADP通路殘留血小板活性(MAADP)控制在31～47 mm之間，患者相對安全有效[44]。此安全治療窗也得到國內(nèi)臨床研究和實(shí)踐的驗(yàn)證。對于術(shù)前已經(jīng)口服抗血小板藥物的患者，TEG血小板圖通過檢測阿司匹林、波立維等抗血小板藥物的療效以指導(dǎo)選擇手術(shù)時(shí)機(jī)。有研究顯示，ADP抑制率增加、MAADP(沒有被抗血小板藥物抑制的剩余血小板功能)降低是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)術(shù)后胸腔引流量(CTD)增加的獨(dú)立預(yù)測因子；CABG術(shù)后出血及輸血量與抗血小板藥物停藥時(shí)間沒有顯著相關(guān)性，而與TEG血小板抑制率呈正相關(guān)，ROC曲線分析提示術(shù)前ADP抑制率>75%，不宜立即手術(shù)，可結(jié)合MAADP選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，即MAADP>50 mm建議當(dāng)天即可手術(shù)，MAADP<35 mm建議停藥5 d以上，35 mm

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10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.03

王學(xué)鋒，1963年生，男，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事出血病、血栓病的診治工作和研究，E-mail：13641653074@139.com。

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王海燕)