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        阿帕替尼在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

        2017-03-06 03:07:49李祥鄭紅梅吳奇孫圣榮吳新紅
        臨床外科雜志 2017年4期
        關(guān)鍵詞:阿帕替尼阿帕臨床試驗(yàn)

        李祥 鄭紅梅 吳奇 孫圣榮 吳新紅

        ·綜述與講座·

        阿帕替尼在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

        李祥 鄭紅梅 吳奇 孫圣榮 吳新紅

        近幾年關(guān)于抗腫瘤血管生成藥物的研究越來(lái)越多,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFR)在血管形成過(guò)程起重要作用。阿帕替尼是一種新型口服小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),目前主要用于晚期胃癌、乳腺癌和肺癌等治療,目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。相比于同類藥物索拉非尼和舒尼替尼,阿帕替尼顯現(xiàn)出更高的體外和體內(nèi)活性,具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。本文就關(guān)于阿帕替尼的研究背景、臨床研究和藥物不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

        阿帕替尼; 惡性腫瘤; 不良反應(yīng)

        惡性腫瘤的治療手段包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療和內(nèi)分泌治療,靶向治療的研究也越來(lái)越多,如乳腺癌靶向治療中針對(duì)人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)靶點(diǎn)的藥物曲妥珠單抗,在臨床中的應(yīng)用已十分廣泛。隨著靶向治療研究的進(jìn)步,越來(lái)越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)并因此誕生了諸多的靶向藥物,如針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFR)的靶向藥物瓦拉替尼、舒尼替尼和阿帕替尼等。

        一、關(guān)于阿帕替尼的研究背景

        阿帕替尼(Apatinib,YN968D1)是1種新型的口服小分子靶向抗腫瘤血管生成藥物,是小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑,高度選擇性抑制細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo),抑制腫瘤組織血管生成,通過(guò)與VEGFR-2結(jié)合,阿帕替尼能夠抑制和阻斷VEGF/VEGFR-2的結(jié)合與VEGFR-2的自身磷酸化,不僅如此,阿帕替尼通過(guò)結(jié)合VEGFR-2還能阻斷下游細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)的激酶磷酸化。通過(guò)以上作用以達(dá)到抗腫瘤的效果[1]。Apatinib來(lái)源于Lavatinib并通過(guò)活體試驗(yàn)證明其在抗異種移植瘤方面的功效要強(qiáng)于Lavatinib[2],目前已處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

        二、抗腫瘤臨床療效

        Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示,阿帕替尼對(duì)于胃腸癌、肺癌和乳腺癌和其余多種惡性腫瘤均具有臨床療效,藥物最大耐受劑量為850 mg/d,目前推薦劑量為500 mg/d。阿帕替尼的臨床研究均針對(duì)晚期惡性腫瘤患者,無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或?qū)熂捌渌委煙o(wú)效的患者。目前的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要研究對(duì)象是晚期難治性胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和直腸癌患

        1.胃癌:一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,144例晚期胃癌患者被分為A(8例)、B(47例)和C(46例)3組,其中A為安慰劑對(duì)照組,B組的藥物使用方法為850 mg,每天1次,C組的藥物使用方法為425 mg,每天2次。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組(B和C)的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)、客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease-free control rate,DCR)都明顯比對(duì)照組(A)高,證明阿帕替尼對(duì)晚期胃癌患者具有一定的臨床療效,B和C組間臨床療效比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。一項(xiàng)Ⅲ期多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)也同樣證實(shí)阿帕替尼能顯著提高晚期胃癌患者的OS和PFS,平均總生存期提高55天,平均無(wú)病生存期提高25天[4]。另一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)同樣證實(shí)阿帕替尼能提升晚期胃癌的OS和PFS,平均OS和PFS分別提高1.8個(gè)月和0.8個(gè)月[5]。此外,短篇報(bào)道一例晚期患者在阿帕替尼治療的第19天后因胃腸道出血等最后死于感染性休克,雖然apatinib已經(jīng)經(jīng)過(guò)前期臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)晚期胃癌患者有著較好的療效[6],但仍需要對(duì)某些方面進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估,如患者合并有胃腸道出血病史是否應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)預(yù)防或?qū)ΠY處理措施,以避免不良事件發(fā)生。

        2.乳腺癌:Hu等[7]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)84例晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),患者分別服用阿帕替尼750 mg,每天1次和500 mg每天1次,OS和PFS分別達(dá)到4.6、8.3個(gè)月和3.3、10.6個(gè)月?;颊咴诮档退幬锓脛┝亢蟛⑽窗l(fā)現(xiàn)療效的降低。Hu的另外一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)[8]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對(duì)38例晚期非三陰性乳腺癌患者治療后,患者的平均OS和PFS分別達(dá)到4.0和10.3個(gè)月。

        3.肺癌:一項(xiàng)Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,阿帕替尼能顯著提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PFS,阿帕替尼試驗(yàn)組與安慰劑對(duì)照組的PFS分別為4.7和1.9個(gè)月,對(duì)于晚期肺癌患者而言,提升的程度較大[9]。有報(bào)道顯示,2例晚期非小細(xì)胞肺癌患者每天使用850 mg劑量的阿帕替尼,其PFS分別達(dá)到4.6個(gè)月和近6個(gè)月的時(shí)間,療效顯著[10]。

        4.其他類型惡性腫瘤:除了以上的臨床報(bào)道以外,阿帕替尼還被用于右前臂晚期惡性纖維組織細(xì)胞瘤的治療,PFS達(dá)到半年以上[11],相比于貝伐單抗,阿帕替尼能夠抑制肝外膽管癌細(xì)胞內(nèi)EGFR信號(hào),抑制肝外膽管癌體外細(xì)胞增殖和延緩體內(nèi)移植瘤生長(zhǎng)[12]。

        三、藥物不良反應(yīng)

        阿帕替尼的藥物不良反應(yīng)種類較多,但比較容易耐受或可以通過(guò)臨床手段來(lái)緩解。已經(jīng)出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)主要包括高血壓、蛋白尿和手足綜合征,其他的有疼痛、血小板減少癥、疲勞、高膽紅素、肝功能異常、出血、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、黏膜潰瘍、感染呼吸困難、嘔吐、貧血和起疹子等,除此以外,患者還可能出現(xiàn)一些嚴(yán)重的并發(fā)癥。最常見(jiàn)的3至4級(jí)藥物不良反應(yīng)為手足綜合征、蛋白尿和高血壓,血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)一般都比較輕,3級(jí)及以上的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)罕見(jiàn)[3,5]。當(dāng)患者的藥物劑量為每天1000 mg,患者中2例(66.7%)出現(xiàn)劑量限制性毒性(dose-limiting toxicities,DLT),當(dāng)藥物劑量降為每天850 mg,全部患者均未出現(xiàn)DLT[13]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中將84例患者晚期乳腺癌分成兩組(其中Ⅱa組25例和Ⅱb組59例),Ⅱa/Ⅱb組患者的口服藥量為每天750 mg和每天500 mg,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱa組患者第一個(gè)用藥周期后其中9個(gè)出現(xiàn)藥物毒副反應(yīng),其中有3個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng),包括2個(gè)可能的藥源性死亡(肺支氣管出血和原因不明的死亡各1例)。通過(guò)對(duì)Ⅱb組的臨床觀察發(fā)現(xiàn),藥物濃度減少后的藥物不良反應(yīng)減少和程度減輕,且不影響藥物療效[7]。另外一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中阿帕替尼試驗(yàn)組被分成2組,一組服藥方法為850 mg,每天1次,另一組服藥方法為425 mg,每天2次,結(jié)果顯示,前者表現(xiàn)出更少的3~4級(jí)藥物不良反應(yīng),且高血壓和手足綜合癥等不良反應(yīng)均減少[3]。從以上研究能看出適當(dāng)降低藥物劑量或在保證劑量不變的前提下減少藥物服用頻率能降低藥物不良反應(yīng)數(shù)和嚴(yán)重程度。因此可通過(guò)減少每天服用藥物次數(shù)或藥物減量的方法來(lái)控制藥物不良反應(yīng)。

        四、結(jié)論

        阿帕替尼是最早被發(fā)現(xiàn)的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)多種類型惡性腫瘤的治療都展現(xiàn)出較好的發(fā)展前景。有足夠的證據(jù)表明在惡性腫瘤的三線治療中,阿帕替尼在抗腫瘤方面的療效和藥物不良反應(yīng)的控制上都有不錯(cuò)的表現(xiàn),特別是針對(duì)亞洲的晚期惡性腫瘤患者。阿帕替尼不論是單用或與化療聯(lián)用都有不錯(cuò)的發(fā)展前景,未來(lái)還可以將其與內(nèi)分泌、其他類型的靶向治療或放療聯(lián)用以總結(jié)出新型的惡性腫瘤治療策略。阿帕替尼對(duì)晚期惡性腫瘤患者的總生存期的提升較短,并且缺乏特異性的生物指標(biāo)用來(lái)篩選對(duì)治療敏感的患者和預(yù)測(cè)治療的療效[14]。

        [1] Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther,2015,9:6075-6081.

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        [8] Hu X,Cao J,Hu W,et al.Multicenter phase II study of Apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer[J].BMC Cancer,2014,14(1):1-8.

        [9] Zhang L,Shi M,Huang C,et al.A phase II,multicenter,placebo-controlled trial of apatinib in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)after two previous treatment regimens[J].J Clin Oncol,2012,30(15):7548.

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        [11]Ji G,Hong L,Yang P.Successful treatment of advanced malignant fibrous histiocytoma of the right forearm with apatinib:a case report[J].Oncol Targets Ther,2016,9(5):643-647.

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        [14]Fan M,Zhang J,Wang Z,et al.Phosphorylated VEGFR2 and hypertension:potential biomarkers to indicate VEGF-dependency of advanced breast cancer in anti-angiogenic therapy[J].Breast Cancer Res Treat,2014,143(1):141-151.

        (本文編輯:黎文)

        Research progress of apatinib on malignant tumor

        LIXiang,ZHENGHongmei,WUQi,etal.

        (DepartmentofBreastSurgery,HubeiCancerHospital,Wuhan430079,China)

        In recent years,there were many reports involved in anti-angiogenesis drugs,vascular endothelial growth factor receptors(VEGFRs)which played a vital role in angiogenesis.Apatinib was known as a novel orally small-molecule VEGFR tyrosine kinase inhibitor,mainly used in the therapy of advanced refractory gastric cancer,breast cancer and lung cancer.Currently apatinib has entered phase Ⅲ clinical trials.It had stronger antineoplastic activity both in vivo and in vitro when compared with the similar drug such as sorafenib or sunitinib,which was comfirmed by a lot of basic and clinical research.In this article,background,basic information,pharmacodynamics,clinical trials and drug toxicity of apatinib will be discussed.

        Apatinib; malignant tumor; adverse drug reaction;

        10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.024

        湖北省衛(wèi)生計(jì)生委重點(diǎn)資助項(xiàng)目(WJ2015MA016)

        430079 武漢,湖北省腫瘤醫(yī)院乳腺科(李祥、鄭紅梅、吳新紅);武漢大學(xué)人民醫(yī)院甲乳外科(吳奇、孫圣榮)

        吳新紅,Email:wuxinhong_9@sina.com

        2016-06-16)

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