李祥 鄭紅梅 吳奇 孫圣榮 吳新紅

·綜述與講座·

阿帕替尼在惡性腫瘤中的研究進展

李祥 鄭紅梅 吳奇 孫圣榮 吳新紅

近幾年關于抗腫瘤血管生成藥物的研究越來越多，血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR)在血管形成過程起重要作用。阿帕替尼是一種新型口服小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，目前主要用于晚期胃癌、乳腺癌和肺癌等治療，目前已進入Ⅲ期臨床試驗。相比于同類藥物索拉非尼和舒尼替尼，阿帕替尼顯現(xiàn)出更高的體外和體內(nèi)活性，具有很強的抗腫瘤作用。本文就關于阿帕替尼的研究背景、臨床研究和藥物不良反應進行綜述。

阿帕替尼； 惡性腫瘤； 不良反應

惡性腫瘤的治療手段包括手術、放射治療、化學藥物治療和內(nèi)分泌治療，靶向治療的研究也越來越多，如乳腺癌靶向治療中針對人類表皮生長因子受體2(HER-2)靶點的藥物曲妥珠單抗，在臨床中的應用已十分廣泛。隨著靶向治療研究的進步，越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)并因此誕生了諸多的靶向藥物，如針對血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR)的靶向藥物瓦拉替尼、舒尼替尼和阿帕替尼等。

一、關于阿帕替尼的研究背景

阿帕替尼(Apatinib，YN968D1)是1種新型的口服小分子靶向抗腫瘤血管生成藥物，是小分子血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性抑制細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤組織血管生成，通過與VEGFR-2結合，阿帕替尼能夠抑制和阻斷VEGF/VEGFR-2的結合與VEGFR-2的自身磷酸化，不僅如此，阿帕替尼通過結合VEGFR-2還能阻斷下游細胞外信號相關的激酶磷酸化。通過以上作用以達到抗腫瘤的效果[1]。Apatinib來源于Lavatinib并通過活體試驗證明其在抗異種移植瘤方面的功效要強于Lavatinib[2]，目前已處于Ⅲ期臨床試驗階段。

二、抗腫瘤臨床療效

Ⅰ期臨床試驗顯示，阿帕替尼對于胃腸癌、肺癌和乳腺癌和其余多種惡性腫瘤均具有臨床療效，藥物最大耐受劑量為850 mg/d，目前推薦劑量為500 mg/d。阿帕替尼的臨床研究均針對晚期惡性腫瘤患者，無法進行手術或?qū)熂捌渌委煙o效的患者。目前的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗主要研究對象是晚期難治性胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和直腸癌患

1.胃癌：一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，144例晚期胃癌患者被分為A(8例)、B(47例)和C(46例)3組，其中A為安慰劑對照組，B組的藥物使用方法為850 mg，每天1次，C組的藥物使用方法為425 mg，每天2次。結果顯示，試驗組(B和C)的無進展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)、客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease-free control rate，DCR)都明顯比對照組(A)高，證明阿帕替尼對晚期胃癌患者具有一定的臨床療效，B和C組間臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義[3]。一項Ⅲ期多中心雙盲隨機對照臨床試驗也同樣證實阿帕替尼能顯著提高晚期胃癌患者的OS和PFS，平均總生存期提高55天，平均無病生存期提高25天[4]。另一項多中心雙盲隨機對照試驗同樣證實阿帕替尼能提升晚期胃癌的OS和PFS，平均OS和PFS分別提高1.8個月和0.8個月[5]。此外，短篇報道一例晚期患者在阿帕替尼治療的第19天后因胃腸道出血等最后死于感染性休克，雖然apatinib已經(jīng)經(jīng)過前期臨床試驗證實對晚期胃癌患者有著較好的療效[6]，但仍需要對某些方面進行仔細評估，如患者合并有胃腸道出血病史是否應該進行相應預防或?qū)ΠY處理措施，以避免不良事件發(fā)生。

2.乳腺癌：Hu等[7]的一項Ⅱ期臨床試驗對84例晚期轉移性三陰性乳腺癌進行研究發(fā)現(xiàn)，患者分別服用阿帕替尼750 mg，每天1次和500 mg每天1次，OS和PFS分別達到4.6、8.3個月和3.3、10.6個月?；颊咴诮档退幬锓脛┝亢蟛⑽窗l(fā)現(xiàn)療效的降低。Hu的另外一項Ⅱ期多中心臨床試驗[8]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對38例晚期非三陰性乳腺癌患者治療后，患者的平均OS和PFS分別達到4.0和10.3個月。

3.肺癌：一項Ⅱ期多中心隨機對照試驗結果顯示，阿帕替尼能顯著提高晚期非小細胞肺癌患者的PFS，阿帕替尼試驗組與安慰劑對照組的PFS分別為4.7和1.9個月，對于晚期肺癌患者而言，提升的程度較大[9]。有報道顯示，2例晚期非小細胞肺癌患者每天使用850 mg劑量的阿帕替尼，其PFS分別達到4.6個月和近6個月的時間，療效顯著[10]。

4.其他類型惡性腫瘤：除了以上的臨床報道以外，阿帕替尼還被用于右前臂晚期惡性纖維組織細胞瘤的治療，PFS達到半年以上[11]，相比于貝伐單抗，阿帕替尼能夠抑制肝外膽管癌細胞內(nèi)EGFR信號，抑制肝外膽管癌體外細胞增殖和延緩體內(nèi)移植瘤生長[12]。

三、藥物不良反應

阿帕替尼的藥物不良反應種類較多，但比較容易耐受或可以通過臨床手段來緩解。已經(jīng)出現(xiàn)的藥物不良反應主要包括高血壓、蛋白尿和手足綜合征，其他的有疼痛、血小板減少癥、疲勞、高膽紅素、肝功能異常、出血、中性粒細胞減少、腹瀉、黏膜潰瘍、感染呼吸困難、嘔吐、貧血和起疹子等，除此以外，患者還可能出現(xiàn)一些嚴重的并發(fā)癥。最常見的3至4級藥物不良反應為手足綜合征、蛋白尿和高血壓，血液系統(tǒng)的不良反應一般都比較輕，3級及以上的血液系統(tǒng)不良反應罕見[3，5]。當患者的藥物劑量為每天1000 mg，患者中2例(66.7%)出現(xiàn)劑量限制性毒性(dose-limiting toxicities，DLT)，當藥物劑量降為每天850 mg，全部患者均未出現(xiàn)DLT[13]。一項Ⅱ期臨床試驗中將84例患者晚期乳腺癌分成兩組(其中Ⅱa組25例和Ⅱb組59例)，Ⅱa/Ⅱb組患者的口服藥量為每天750 mg和每天500 mg，結果發(fā)現(xiàn)Ⅱa組患者第一個用藥周期后其中9個出現(xiàn)藥物毒副反應，其中有3個嚴重不良反應，包括2個可能的藥源性死亡(肺支氣管出血和原因不明的死亡各1例)。通過對Ⅱb組的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，藥物濃度減少后的藥物不良反應減少和程度減輕，且不影響藥物療效[7]。另外一項Ⅱ期臨床試驗中阿帕替尼試驗組被分成2組，一組服藥方法為850 mg，每天1次，另一組服藥方法為425 mg，每天2次，結果顯示，前者表現(xiàn)出更少的3～4級藥物不良反應，且高血壓和手足綜合癥等不良反應均減少[3]。從以上研究能看出適當降低藥物劑量或在保證劑量不變的前提下減少藥物服用頻率能降低藥物不良反應數(shù)和嚴重程度。因此可通過減少每天服用藥物次數(shù)或藥物減量的方法來控制藥物不良反應。

四、結論

阿帕替尼是最早被發(fā)現(xiàn)的小分子血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對多種類型惡性腫瘤的治療都展現(xiàn)出較好的發(fā)展前景。有足夠的證據(jù)表明在惡性腫瘤的三線治療中，阿帕替尼在抗腫瘤方面的療效和藥物不良反應的控制上都有不錯的表現(xiàn)，特別是針對亞洲的晚期惡性腫瘤患者。阿帕替尼不論是單用或與化療聯(lián)用都有不錯的發(fā)展前景，未來還可以將其與內(nèi)分泌、其他類型的靶向治療或放療聯(lián)用以總結出新型的惡性腫瘤治療策略。阿帕替尼對晚期惡性腫瘤患者的總生存期的提升較短，并且缺乏特異性的生物指標用來篩選對治療敏感的患者和預測治療的療效[14]。

[1] Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther，2015，9：6075-6081.

[2] Ding J，Chen X，Dai X，et al.Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2012，895-896(3)：108-115.

[3] Li J，Qin S，Xu J，et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer：results from a randomized，placebo-controlled，parallel-arm，phase Ⅱ trial[J].J Clin Oncol，2013，31(26)：3219-3225.

[4] Qin S.Phase Ⅲ study of apatinib in advanced gastric cancer：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol，2014，32(5)：4003.

[5] Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Phase Ⅲ Trial of apatinib in patients with Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction[J].J Clin Oncol，2016，34(13)：1448-1454.

[6] Li XF，Tan YN，Cao Y，et al.A Case Report of Gastrointestinal Hemorrhage and erforation During Apatinib Treatment of Gastric Cancer [J].Medicine(Baltimore)，2015，94(39)：1661.

[7] Hu X，Zhang J，Xu B，et al.Multicenter phase II study of apatinib，a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Int J Cancer，2014，135(8)：1961-1969.

[8] Hu X，Cao J，Hu W，et al.Multicenter phase II study of Apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer[J].BMC Cancer，2014，14(1)：1-8.

[9] Zhang L，Shi M，Huang C，et al.A phase II，multicenter，placebo-controlled trial of apatinib in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)after two previous treatment regimens[J].J Clin Oncol，2012，30(15)：7548.

[10]Ding L，Li QJ，You KY，et al.The use of apatinib in treating nonsmall-cell lung cancer：case report and review of literature[J].Medicine(Baltimore)，2016，95(20)：e3598.

[11]Ji G，Hong L，Yang P.Successful treatment of advanced malignant fibrous histiocytoma of the right forearm with apatinib：a case report[J].Oncol Targets Ther，2016，9(5)：643-647.

[12]Peng S，Zhang Y，Peng H，et al.Intracellular autocrine VEGF signaling promotes EBDC cell proliferation，which can be inhibited by Apatinib[J].Cancer Lett，2016，373(2)：193-202.

[13]Li J，Zhao X，Chen L，et al.Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC Cancer，2010，10(1)：529.

[14]Fan M，Zhang J，Wang Z，et al.Phosphorylated VEGFR2 and hypertension：potential biomarkers to indicate VEGF-dependency of advanced breast cancer in anti-angiogenic therapy[J].Breast Cancer Res Treat，2014，143(1)：141-151.

(本文編輯：黎文)

Research progress of apatinib on malignant tumor

LIXiang，ZHENGHongmei，WUQi，etal.

(DepartmentofBreastSurgery，HubeiCancerHospital，Wuhan430079，China)

In recent years，there were many reports involved in anti-angiogenesis drugs，vascular endothelial growth factor receptors(VEGFRs)which played a vital role in angiogenesis.Apatinib was known as a novel orally small-molecule VEGFR tyrosine kinase inhibitor，mainly used in the therapy of advanced refractory gastric cancer，breast cancer and lung cancer.Currently apatinib has entered phase Ⅲ clinical trials.It had stronger antineoplastic activity both in vivo and in vitro when compared with the similar drug such as sorafenib or sunitinib，which was comfirmed by a lot of basic and clinical research.In this article，background，basic information，pharmacodynamics，clinical trials and drug toxicity of apatinib will be discussed.

Apatinib； malignant tumor； adverse drug reaction；

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.024

湖北省衛(wèi)生計生委重點資助項目(WJ2015MA016)

430079 武漢，湖北省腫瘤醫(yī)院乳腺科(李祥、鄭紅梅、吳新紅)；武漢大學人民醫(yī)院甲乳外科(吳奇、孫圣榮)

吳新紅，Email：wuxinhong_9@sina.com

2016-06-16)