白 云 底建敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050051)

二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展

白 云 底建敏

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050051)

二甲雙胍；子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌(EC)已經(jīng)成為世界女性第6大好發(fā)腫瘤〔1〕。在西方國家，EC是最常見的婦科惡性腫瘤，約占女性腫瘤的6%〔2，3〕。EC患者中約80%診斷時處于Ⅰ期，通常通過全子宮切除術(shù)治療〔4〕。然而，由于肥胖、月經(jīng)不規(guī)律、慢性無排卵及多囊卵巢綜合征(PCOS)等因素導(dǎo)致EC在年輕女性中多發(fā)，發(fā)病年齡逐年下降。Amant等〔5〕數(shù)據(jù)表明約25%的EC患者為絕經(jīng)前女性，且有5%發(fā)生于40歲之前。子宮切除對于年輕未生育女性而言意味著完全喪失生育能力〔6〕，鑒于年輕女性的生育要求，保留生育功能的治療十分重要。與此同時，隨著EC患者的增多，治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如盆腔外轉(zhuǎn)移)的患者也逐年增多。再次手術(shù)治療對于這部分患者并不適用，放化療的有效性有限且預(yù)后較差〔7〕。EC患者中有75%～85%為Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌，其多與內(nèi)膜長時間無孕激素拮抗的雌激素刺激有關(guān)〔8〕。孕激素治療Ⅰ型EC得到廣泛應(yīng)用，也有很多研究證實了孕激素治療的有效性〔9，10〕。然而近年，孕激素治療EC出現(xiàn)抵抗的現(xiàn)象多有報道且孕激素極少用于治療非雌激素依賴的Ⅱ型EC。Session等〔11〕報道了經(jīng)孕激素治療無效，孕激素抵抗患者，應(yīng)用胰島素增敏藥物二甲雙胍后，內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)的個案。有研究推薦二甲雙胍作為用于年輕有生育要求的EC患者的另一長期治療藥物〔12〕。二甲雙胍用于EC的保守治療得到關(guān)注，其在PCOS患者EC預(yù)防中的應(yīng)用也有報道，但各研究報道的治療有效性各異且二甲雙胍治療EC的治療機(jī)制未明，需進(jìn)一步驗證，其用于治療及預(yù)防時所用的劑量需要進(jìn)一步明確，且其治療機(jī)制需要進(jìn)一步研究，從而有利于二甲雙胍在EC治療中的進(jìn)一步應(yīng)用并有利于EC靶向治療的新方法的開發(fā)。

1 二甲雙胍治療及預(yù)防EC的有效性

高胰島素血癥是EC的一個高危因素，尤其在肥胖患者中，由于胰島素抵抗，為了抑制高血糖，過多的胰島素被分泌入血。與此相對應(yīng)的流行病學(xué)證據(jù)證明至少40%的EC緣于過度肥胖〔13〕。胰島素本身通過激活胰島素樣生長因子(IGF)- 1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長〔14〕。雙胍類藥物改善胰島素抵抗、降低血胰島素濃度。

Ko等〔15〕對2005～2010年間用二甲雙胍治療的患有EC的糖尿病患者與未用二甲雙胍治療的患者開展多中心隊列研究，并對二甲雙胍治療的結(jié)局，包括：復(fù)發(fā)間隔(TTR)、無復(fù)發(fā)生存期(RFS)、總生存期(OS)，進(jìn)行單因素及多因素模型分析。兩組患者腫瘤的分期、分級及輔助治療的情況均相似。運用二甲雙胍治療的患者RFS及OS得到改善。在對年齡、腫瘤分期、分級、腫瘤組織學(xué)及輔助治療情況進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)未用二甲雙胍治療的患者疾病進(jìn)展及死亡的可能為用二甲雙胍治療者的1.8倍(95%CI：1.1～2.9，P=0.02)并且未用二甲雙胍者由于各種原因死亡的總概率為用藥者的2.3倍(95%CI：1.3～4.2，P=0.005)；二甲雙胍的應(yīng)用與TTR無關(guān)。此項研究表明二甲雙胍作為EC治療的輔助用藥可改善患者預(yù)后，降低總死亡率。但此研究是針對糖尿病患者的研究，是否適用于非糖尿病的EC患者需要進(jìn)一步研究。

Nevadunsky等〔16〕對蒙蒂菲奧里醫(yī)療中心(MMC)/愛因斯坦醫(yī)學(xué)院1999年1月至2009年12月985例EC患者進(jìn)行單中心的回顧性隊列研究。其中114例(12%)EC患者合并有糖尿病并用二甲雙胍治療，136例(14%)合并糖尿病但未用二甲雙胍治療，其余735例(74%)未被診斷為糖尿病。結(jié)果表明，患有糖尿病并用二甲雙胍治療的患者與其他兩組比有較好的OS。在多因素分析中，對年齡、臨床分期、分級、放化療、血脂水平進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的應(yīng)用仍與較好的OS顯著相關(guān)(HR=0.54，95%CI：0.30～0.97，P<0.04)。因此，進(jìn)一步提示二甲雙胍作為EC輔助治療的可行性。

二甲雙胍不僅能改善Ⅰ型EC的預(yù)后，而且Sarfstein等〔17〕體外實驗證實對于Ⅱ型EC，子宮內(nèi)膜漿液性癌(USC)，二甲雙胍作用于IGF通路，誘導(dǎo)USC細(xì)胞系凋亡，抑制該細(xì)胞系增生及遷徙。該研究提示，二甲雙胍可能作為USC這類高度侵襲性內(nèi)膜癌的一種新的有吸引力的治療方法。二甲雙胍用于EC的預(yù)防得到動物實驗及個案報道的支持。Erdemoglu等〔18〕用二甲雙胍成功逆轉(zhuǎn)了小鼠由雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生。Tas等〔19〕證實二甲雙胍顯著降低代表內(nèi)膜增生的各項指標(biāo)。Session等〔11，20〕對經(jīng)孕激素治療無效，孕激素抵抗的子宮內(nèi)膜增生患者，應(yīng)用二甲雙胍后，內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)的個案報道也證實二甲雙胍用于預(yù)防EC的有效性。

雖然二甲雙胍用于預(yù)防和治療EC的有效性得到了多數(shù)回顧性研究、個案報到及體外實驗的證實，但仍缺乏臨床隨機(jī)對照實驗對該治療方法的有效性加以證實。

2 二甲雙胍治療EC的可能機(jī)制

2.1 激活一磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)繼而抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路過度活化，上調(diào)孕激素受體(PR) AMPK是一系列生理過程，包括：脂肪酸過氧化；脂肪、蛋白質(zhì)、膽固醇合成；細(xì)胞周期抑制及細(xì)胞凋亡等〔21〕。AMPK活性改變與腫瘤發(fā)生有關(guān)。Xie等〔22〕進(jìn)行二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制研究，結(jié)果表明二甲雙胍通過增加AMPK磷酸化，從而顯著促進(jìn)PR表達(dá)；同時檢測到二甲雙胍降低了p70核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)的磷酸化，這一過程可被AMPK抑制劑阻斷。研究結(jié)果表明二甲雙胍促進(jìn)子宮內(nèi)膜PR的表達(dá)，從而增加孕激素對子宮內(nèi)膜的作用，這一過程通過激活A(yù)MPK繼而抑制mTOR通路的過度活化而完成。

2.2 降低端粒酶活性 腫瘤細(xì)胞的增生需要通過端粒酶來維持端粒的長度，組織中人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)mRNA的水平代表了端粒酶的水平及細(xì)胞的增生活性〔23〕。Cantrell 等〔23〕研究表明在應(yīng)用二甲雙胍后ECC- 1及Ishikawa 細(xì)胞系中hTERT mRNA的水平均下降，即二甲雙胍抑制了端粒酶的活性。然而，是二甲雙胍的直接作用使得hTERT mRNA表達(dá)下調(diào)，還是由于二甲雙胍使得細(xì)胞周期停滯于G1期，從而使hTERT mRNA水平下降需要進(jìn)一步研究證實。

2.3 誘導(dǎo)帶環(huán)指域的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子(CGRRF)1表達(dá) CGRRF1可能參與抑制細(xì)胞增生及蛋白泛素化的過程。Zhang等〔24〕通過反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT- qPCR)及多目標(biāo)跟蹤(MTT)、蛋白印跡法(WB)技術(shù)，對正常及癌變子宮內(nèi)膜的CGRRF1 mRNA表達(dá)及CGRRF1對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和凋亡作用進(jìn)行研究。結(jié)果表明二甲雙胍顯著誘導(dǎo)CGRRF1在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的表達(dá)。細(xì)胞實驗表明CGRRF1過表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增生，CGRRF1的表達(dá)缺失與癌變相關(guān)。由此可推斷，CGRRF1可作為二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜病變有效性的一個新的組織標(biāo)志物。

2.4 下調(diào)乙二醛酶(Glo)Ⅰ的表達(dá) GloⅠ幾乎存在于所有的哺乳動物細(xì)胞中，在腫瘤組織中常常存在GloⅠ的過表達(dá)〔25〕。許多研究表明升高的GloⅠ與腫瘤細(xì)胞的化療抵抗有關(guān)。Zhang等〔26〕通過MTT、實時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、Western印跡方法檢測了分別經(jīng)孕激素、二甲雙胍及二者共同處理的不同EC細(xì)胞中GloI的表達(dá)及細(xì)胞的增生和凋亡情況。結(jié)果表明，孕激素抵抗的Ishikawa細(xì)胞經(jīng)過GloⅠ基因敲除后恢復(fù)了孕激素敏感性；二甲雙胍下調(diào)Ishikawa細(xì)胞中GloⅠ的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增生并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。該研究提示，EC細(xì)胞中GloⅠ的表達(dá)失調(diào)可能是引起孕激素抵抗的原因，也是二甲雙胍逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞孕激素作用的靶點。

綜上，胰島素抵抗和高胰島素血癥是導(dǎo)致EC的高危因素，因此二甲雙胍可用于EC的預(yù)防和治療。雖然二甲雙胍用于內(nèi)膜癌的治療得到了很多研究的支持〔15～20〕，且近年來對于二甲雙胍在治療和預(yù)防EC的可能分子機(jī)制上的研究也有顯著的進(jìn)展，但是目前仍有一些研究認(rèn)為二甲雙胍的應(yīng)用與EC患者的OS無關(guān)〔16〕，與此同時有研究表明二甲雙胍的應(yīng)用并不能降低患EC的風(fēng)險〔27〕。因此在二甲雙胍成為臨床常規(guī)治療EC的選擇前，二甲雙胍抗腫瘤活性的有效性及其調(diào)控機(jī)制仍需更多的研究來說明和證實，需要更多的基礎(chǔ)研究和大型的臨床病例研究來評估二甲雙胍在EC治療中的作用。

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〔2016- 04- 23修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

底建敏(1968- )，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤研究。

白 云(1989- )，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事子宮內(nèi)膜癌研究。

R731

A

1005- 9202(2017)15- 3900- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.114