趙 爽 張勝昌

(右江民族醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，廣西 百色 533000)

癲癇伴記憶認(rèn)知損傷與突觸可塑性的關(guān)系

趙 爽 張勝昌1

(右江民族醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，廣西 百色 533000)

癲癇；學(xué)習(xí)記憶；突觸可塑性

我國目前約有1 000萬例以上的癲癇患者，在其伴隨癥狀中30%～40%會發(fā)生不同程度的認(rèn)知與學(xué)習(xí)記憶功能障礙，包括對一般知識的注意力、空間結(jié)構(gòu)記憶、言語記憶、閱讀學(xué)習(xí)及精神活動等方面，患者尤其以長短時記憶能力、視覺空間記憶能力受損最為顯著〔1〕。大腦發(fā)生不同程度的缺氧、代謝紊亂、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放、組織酸中毒、甚至神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)變異等成為經(jīng)常重復(fù)性癇性發(fā)作后累及記憶與認(rèn)知功能的可能機制〔2〕。神經(jīng)突觸可塑性變化也是癲癇伴隨學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知功能損害發(fā)生的重要機制之一。

1 突觸可塑性與記憶認(rèn)知損傷

大腦具有可塑性，即神經(jīng)突觸可塑性，指神經(jīng)系統(tǒng)在外界環(huán)境變化或腦損傷時，大腦結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生相應(yīng)變化的能力，使突觸傳遞效能發(fā)生易化或抑制，即從神經(jīng)元到神經(jīng)環(huán)路發(fā)生的某些適應(yīng)性改變，涉及神經(jīng)元、神經(jīng)突觸及整個神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的調(diào)控〔3〕。突觸可塑性包括結(jié)構(gòu)和功能可塑性兩類情況。突觸結(jié)構(gòu)的可塑性，如突觸的大小、分支、數(shù)量、神經(jīng)回路的微細(xì)結(jié)構(gòu)等形態(tài)變構(gòu)；突觸功能可塑性則包括突觸連接的改變及突觸效能變化等，人的聽覺、視覺、軀體感覺、記憶、語言等高級認(rèn)知功能都存在著神經(jīng)可塑性〔4〕。腦組織海馬苔蘚纖維發(fā)芽(MFS)、顆粒細(xì)胞形成異常聯(lián)結(jié)效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，并呈異位分散式分布，神經(jīng)元間興奮性擴布傳導(dǎo)反應(yīng)受限，神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)擴展增生并重構(gòu)異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些形態(tài)或功能上的變化均與神經(jīng)再生及可塑性有關(guān)，在癇性發(fā)作的患者或動物模型中可以出現(xiàn)。神經(jīng)元也可以在基因和外部微環(huán)境的共同作用下反復(fù)過度放電，致使神經(jīng)元凋亡、壞死，并促進膠質(zhì)細(xì)胞增生，同時學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知能力隨之下降〔5～7〕。

2 海馬MFS與突觸可塑性變化

海馬是與學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知有關(guān)的神經(jīng)回路中非常重要的結(jié)構(gòu)環(huán)節(jié)。海馬功能和結(jié)構(gòu)的可塑性變化與重建是癇性發(fā)作后記憶認(rèn)知障礙的生物學(xué)基礎(chǔ)，這種可塑性變化與突觸重建主要表現(xiàn)在海馬MFS上。研究表明，海馬神經(jīng)元脫失或海馬內(nèi)MFS的程度與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，特別是海馬齒狀回顆粒細(xì)胞MFS可能是引起癲癇記憶與認(rèn)知行為紊亂的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)〔8〕。研究還發(fā)現(xiàn)動物模型中齒狀回內(nèi)分子層和CA3區(qū)有末梢MFS及突觸重建現(xiàn)象〔9〕，在顆粒細(xì)胞間形成了異常興奮性聯(lián)系即突觸可塑性變化，門區(qū)及內(nèi)分子層局部電生理環(huán)路發(fā)生改變，增加了發(fā)作易感性從而誘發(fā)癲癇〔10〕。

囊泡吸附性蛋白質(zhì)中突觸素(SYN)在身體所有的神經(jīng)末端廣泛表達，與突觸結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，尤其在鈣離子激活誘導(dǎo)下于突觸前囊泡膜主要介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸囊泡的回收利用，其表達數(shù)量和表達位置可確切地反映突觸的分布及功能狀態(tài)，被認(rèn)為是突觸成熟和可塑性跡象產(chǎn)生的一個重要標(biāo)志，例如突觸的損傷或丟失在神經(jīng)生物學(xué)中就可以以SYN的表達為標(biāo)記，癇性發(fā)作后記憶與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生也與突觸的損傷或丟失有關(guān)。Marcskó等〔11〕和Schmitt等〔12〕在老年大鼠學(xué)習(xí)記憶與海馬SYN表達關(guān)系的研究中揭示，記憶受損動物較記憶正常者神經(jīng)元不同程度受損，不同腦區(qū)SYN陽性表達水平減少，與行為學(xué)實驗中逃避潛伏期的明顯延長呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)癇性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)的急性期時，海馬SYN免疫反應(yīng)減弱；SYN的表達再一次增多將發(fā)生于以上急性階段后的慢性自發(fā)發(fā)作時期，在這個時期MFS的分布與SYN表達定位相一致，神經(jīng)元突觸出現(xiàn)增生與重塑〔13〕。SYN表達異常是急性癲癇發(fā)生的結(jié)果，也可能是慢性癲癇得以持續(xù)維系的分子基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致神經(jīng)突觸重塑影響學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知能力。神經(jīng)顆粒素(Ng)為許多重要腦區(qū)所表達的蛋白，是蛋白激酶C的激活底物，也可以與鈣調(diào)蛋白(CaM)結(jié)合，當(dāng)Ng發(fā)生化學(xué)修飾如氧化、谷胱甘肽化、磷酸化等，與CaM的結(jié)合能力將下降，CaM將自由結(jié)合鈣離子，活化蛋白激酶(CaMK)Ⅱ、NO合酶(NOS)和腺苷酸環(huán)化酶(AC)等，突觸可塑性相關(guān)重要的形成機制中長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)便與以上蛋白激酶系統(tǒng)密切相關(guān)，因此Ng在突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶機制等方面作用顯著。小鼠實驗結(jié)果顯示〔14〕，Ng基因敲除后，實施Morris水迷宮和Barnes迷宮檢測，小鼠不能在隱蔽平臺實驗和探究性實驗中做出正確的判斷與選擇，并表現(xiàn)出明顯的轉(zhuǎn)向能力障礙，成為Ng在學(xué)習(xí)與記憶形成中具有重要作用較為有力的證據(jù)。細(xì)胞周期素依賴性激酶(Cdk)5能夠參與海馬MFS過程，如與調(diào)節(jié)蛋白p25、p35等結(jié)合形成復(fù)合物，通過介導(dǎo)骨架蛋白tau、磷酸酶抑制劑- 1、突觸后致密物PSD- 95等蛋白的異常磷酸化水平促進MFS及突觸重建，進而影響癇性發(fā)作后的記憶認(rèn)知功能〔15,16〕。

3 突觸可塑性改變的相關(guān)分子機制

MFS是常見的病理現(xiàn)象，其形成有賴于多種神經(jīng)導(dǎo)向因子的參與。神經(jīng)生長導(dǎo)向因子有Slits、Netrin、Ephrins及Semaphorins家族等，均可促進或抑制MFS的形成并調(diào)控其生長方向，在突觸重塑中發(fā)揮著重要的作用〔17〕。神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(GAP)- 43為一種胞膜磷蛋白，是神經(jīng)損傷后軸突上高度誘導(dǎo)的快速轉(zhuǎn)運蛋白，主要位于軸突生長錐上，參與軸突生長和突觸可塑性形成，是損傷后MFS的首選標(biāo)志物之一，GAP- 43基因敲除小鼠表現(xiàn)為軸突纖維出芽功能喪失〔18〕。軸突定向因子中的Sema3A屬排斥性軸突導(dǎo)向因子，作用較強。研究發(fā)現(xiàn)，電刺激大鼠癇性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)后，齒狀回分子層中星形膠質(zhì)細(xì)胞的Sema3A表達短暫下調(diào)，同時齒狀回顆粒細(xì)胞GAP- 43 mRNA表達上調(diào)，且這一過程常與MFS相伴，Sema3A有抑制MFS的作用，軸突導(dǎo)向由抑制因子和誘導(dǎo)因子共同作用完成〔19〕。慢性致癇大鼠海馬中，GAP- 43和Sema3A蛋白在齒狀回和CA3區(qū)表達相反，促進了此區(qū)MFS的產(chǎn)生，兩者在CA1區(qū)同時表達上調(diào)，解釋了該區(qū)易于形成異常興奮性環(huán)路和難以產(chǎn)生MFS的原因。突觸結(jié)合蛋白(Syt)- Ⅰ、層黏連蛋白、突觸后密度蛋白(PSD)- 93及參與肌動蛋白崩解過程的生物分子Mical- 1等突觸機制相關(guān)生物分子都與MFS的形成和癇性發(fā)作關(guān)系密切，對學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知功能也可以產(chǎn)生不同程度的影響〔20〕。

4 神經(jīng)再生與突觸可塑性改變

神經(jīng)再生可以影響學(xué)習(xí)與記憶能力，慢性癲癇出現(xiàn)的神經(jīng)再生異常同樣也可以影響學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知能力，甚至發(fā)生情緒變化如伴有抑郁癥狀等。研究人員新近還解析了大腦中的一個重要區(qū)域：內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)，其活動延遲期間將有助于學(xué)習(xí)及工作記憶任務(wù)的完成，這為深入理解工作記憶能力提供了重要信息〔21〕。癇性發(fā)作患者經(jīng)海馬神經(jīng)干細(xì)胞移植可生成新的γ- 氨基丁酸(GABA)能中間神經(jīng)元，從而減少發(fā)作次數(shù)和改善認(rèn)知功能〔22〕，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG)1及其受體ErbB4酪氨酸激酶，對于維持杏仁核GABA能神經(jīng)元活性也同樣非常重要〔23〕。神經(jīng)再生是重要的神經(jīng)可塑性變化之一，干預(yù)神經(jīng)再生將可能成為癲癇及其并發(fā)癥防治的重要手段之一。

5 N- 甲基- D- 天冬氨酸(NMDA)受體與突觸可塑性變化

腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(Glu)受體中的離子型受體(iGluRs)主要介導(dǎo)快信號傳遞，根據(jù)激動劑不同，可分為海人藻酸(KA)、α- 氨基- 3- 羥基- 5- 甲基- 4- 異噁唑丙酸(AMPA)及NMDA受體，均屬配體門控離子通道，與神經(jīng)元異常放電直接相關(guān)。顳葉癲癇NMDA受體亞基GluN2B的mRNA含量減少極易發(fā)生海馬硬化，GluN2A和GluN2B亞基大量表達，還可能參與突觸可塑性調(diào)控，與認(rèn)知損害有關(guān)。

NMDA受體通道開放后，將允許Na+、K+及Ca2+通過，樹突棘內(nèi)Ca2+內(nèi)流可以激活某些蛋白激酶，從而引發(fā)下游的一系列生化反應(yīng)，最終可對突觸的連接強度加以修飾，因此，NMDA受體是誘導(dǎo)突觸可塑性的門控開關(guān)〔24〕。NMDA受體依賴性LTP和LTD被認(rèn)為參與了學(xué)習(xí)和記憶的過程〔25〕，而LTP和LTD正是突觸可塑性的一種表現(xiàn)?！伴L時程突觸可塑性”已成為一種術(shù)語，用來形容神經(jīng)元突觸信號傳遞的功效向長期經(jīng)驗適應(yīng)性轉(zhuǎn)變〔26〕。LTP和LTD由特殊的興奮所誘導(dǎo)，比如LTP需要突觸前后神經(jīng)元同時興奮，當(dāng)突觸前膜興奮釋放足夠量Glu與突觸后膜結(jié)合的同時后膜需要去極化以釋放阻滯NMDA受體通道的Mg2+，此時Ca2+才能通過NMDA受體通道大量內(nèi)流，進而激活細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生突觸效能變化。利用選擇性基因敲除技術(shù)敲除鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的GluN1基因或注射NMDA受體拮抗劑MK801則表現(xiàn)為突變鼠的突觸可塑性異常，無法建立LTP，出現(xiàn)空間記憶缺陷〔27〕。突觸前NMDA受體活性依賴的BDNF分泌在皮質(zhì)紋狀體LTP中同樣發(fā)揮著至關(guān)重要的作用〔28〕。NMDA受體參與LTP和LTD、參與學(xué)習(xí)和記憶的形成機制、參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的突觸發(fā)生與可塑性形成、參與Glu的神經(jīng)毒性，可作為神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)某些疾病如癲癇、腦梗死、神經(jīng)性頭痛、阿爾茨海默病、精神分裂癥等潛在的診療靶點〔29〕。癲癇發(fā)作與發(fā)病形式多種多樣及對人群調(diào)查尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的評估方法，某些癇性發(fā)作是否一定伴隨認(rèn)知障礙仍不明確〔30〕。但近年來通過大量臨床觀察和動物實驗〔22〕表明，此綜合征中異常的神經(jīng)元活動及重要的發(fā)病機制之一，突觸可塑性變化可以影響正常的學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知過程甚至個體行為。提示必要科學(xué)合理的認(rèn)知干預(yù)可延緩癇性發(fā)作所致學(xué)習(xí)記憶能力的損傷，并在一定程度上改善認(rèn)知功能。

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〔2016- 03- 12修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

廣西自然科學(xué)基金項目(No.2016GXNSFAA380278,2014GXNSFBA118172)；廣西高?？茖W(xué)技術(shù)研究項目(No.KY2015YB229，KY2015YB141)

張勝昌(1977- )，男，博士，副教授，主要從事神經(jīng)生物學(xué)研究。

趙 爽(1980- )，女，碩士，副教授，主要從事神經(jīng)病理生理學(xué)研究。

R742.1

A

1005- 9202(2017)15- 3885- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.108

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)