毛 宇 魯曉平 韓立坤

(內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

脂聯(lián)素基因多態(tài)性與2型糖尿病的研究進(jìn)展

毛 宇 魯曉平 韓立坤1

(內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

脂聯(lián)素；2型糖尿??；胰島素抵抗；單核苷酸多態(tài)性

脂聯(lián)素(APN)是脂肪細(xì)胞所特異性分泌的一類糖蛋白，它也是調(diào)節(jié)機(jī)體脂類代謝及血糖穩(wěn)態(tài)的重要因子。已知結(jié)論顯示，APN可以抗動(dòng)脈硬化，促進(jìn)骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖的吸收，同時(shí)抑制肝糖的生成，改善胰島素抵抗(IR)。此外，APN的單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，本文現(xiàn)將此方面研究作一綜述。

1 APN

1.1 APN的生理作用 APN是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，參與人體脂類、糖類的轉(zhuǎn)化以及炎癥等一系列過程。APN由200多個(gè)氨基酸組成，其分子的活性結(jié)構(gòu)為C端球狀形功能域，其中位于功能域的賴氨酸殘基與胰島素的增敏性有關(guān)。APN的多聚體化致使其具有某種特殊的生物活性，至今仍未發(fā)現(xiàn)自然條件下非聚合的APN單體。APN是一種激素蛋白質(zhì)，是脂肪組織中最豐富的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，可以通過影響機(jī)體的脂肪代謝及糖代謝過程，即增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖的吸收，使糖異生明顯受阻，同時(shí)抑制肝糖的產(chǎn)生，從而與肥胖、T2DM、IR相關(guān)，是維持體內(nèi)脂代謝和糖代謝過程中的主要調(diào)控因子。APN既可以抗動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)又可以增強(qiáng)胰島素的敏感性，人類APN有兩種亞型：高分子量與低分子量APN，其中只有后者具有抗感染作用〔1〕。血液中APN水平與體重呈反比：體重增加時(shí)APN減低，有研究表明，血清APN程度在腹型肥胖人群中降低更明顯，而且與IR程度呈反比〔2，3〕。APN的降低見于IR、高胰島素血癥和T2DM，某種降糖藥可以增強(qiáng)APN的表達(dá)，使APN水平增高，改善IR，進(jìn)而起到降低血糖作用。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)噻唑烷二酮類降糖藥可減弱IR，在肝臟中表現(xiàn)為APN依賴性〔4〕，在骨骼肌中則相反〔5〕。

1.2 APN的基因多態(tài)性 基因多態(tài)性是在同一種群中同時(shí)出現(xiàn)兩種或兩種以上不連續(xù)的變異型或基因型，單核苷酸多態(tài)性(SNP)主要是指由某個(gè)核苷酸的突變所造成的整個(gè)基因序列的多態(tài)性。APN基因是單拷貝基因，全長(zhǎng)17 kb，定位于3q27染色體上，由3外顯子及2個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，是機(jī)體脂質(zhì)代謝及血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)中的重要因子，目前已知人與小鼠的APN有超過50%的同源性，但T2DM中SNPs與種族的關(guān)系仍存在許多不同觀點(diǎn)，已有報(bào)道 APN1 基因存在多個(gè)SNPs位點(diǎn)，與T2DM發(fā)病相關(guān)的位點(diǎn)在不同種族與人群中仍存在一定差異〔 6～9〕。APN某一位點(diǎn)的突變，可上調(diào)APN的表達(dá)，從而使血漿中APN水平升高，而達(dá)到改善IR的作用。在T2DM的發(fā)病過程中，遺傳及環(huán)境二者相互影響并且同時(shí)成為其發(fā)病過程中的重要因素〔10〕。到目前為止，在全基因組的研究中，已發(fā)現(xiàn)有40個(gè)基因位點(diǎn)與T2DM的發(fā)病相關(guān)〔11～13〕。

2 APN與T2DM的關(guān)系

2.1 APN與代謝綜合征(MS)的關(guān)系 MS又可稱為X綜合征，是多種心血管危險(xiǎn)因素的集合，臨床表現(xiàn)為糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等，與以上這些高危因素均有密切關(guān)聯(lián)的即為IR，IR已成為MS的重要危險(xiǎn)因素。有研究表明機(jī)體脂肪分布不均是導(dǎo)致肥胖的重要原因，而內(nèi)臟脂肪的堆積更成為了IR及MS的重要發(fā)生因素。APN作為脂肪細(xì)胞分泌的重要脂肪因子，與機(jī)體脂肪的分布、代謝及IR、動(dòng)脈粥樣硬化均有密不可分的關(guān)系。國外的研究表明，給予MS及肥胖患者外源性APN可改善IR〔14〕。目前也已發(fā)現(xiàn)多個(gè)APN基因位點(diǎn)與MS的發(fā)病相關(guān)，但不同地區(qū)、不同種族研究結(jié)果不盡相同。黃生金等〔15〕針對(duì)廣西地區(qū)的研究中發(fā)現(xiàn)：SNP+276G→T的改變可能與廣西地區(qū)壯族及漢族MS的發(fā)生具有相關(guān)性，SNP+276位點(diǎn)可作為MS的篩選位點(diǎn)之一。而黃鳳珍等〔16〕發(fā)現(xiàn) SNP+45T/G多態(tài)性可能與MS無關(guān)，SNP+45T/G可能與APN水平相關(guān)，SNP +276G/T可能是漢族人 MS 的易感因素。這一研究與韓國人、高加索人及突尼斯人的研究結(jié)果相似〔17，18〕，而與Yang等〔19～21〕研究結(jié)果相反。導(dǎo)致上述研究結(jié)果不同的原因可能與種族及生活背景有關(guān)，同樣的現(xiàn)象也發(fā)生在APN基因與T2DM關(guān)系的研究中。

2.2 APN與T2DM的關(guān)系 T2DM占糖尿病的90%，IR與胰島B細(xì)胞分泌缺陷二者共同導(dǎo)致了T2DM這種多基因遺傳性疾病的發(fā)生，其中前者已作為T2DM的發(fā)生、發(fā)展中必不可少的因素。對(duì)于IR的研究也屢見不鮮，而肥胖是IR的重中之重，也是IR的主要原因，現(xiàn)已知體內(nèi)APN的水平與肥胖呈明顯負(fù)相關(guān)，故APN水平的降低可能導(dǎo)致體內(nèi)IR的加重，從而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。

2.3 APN基因多態(tài)性與T2DM的關(guān)系 如前所述，糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，患病率在全球范圍呈顯著上升趨勢(shì)。糖尿病是由于遺傳因素及環(huán)境因素相互作用的背景下，引起胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足，即靶細(xì)胞的胰島素敏感性降低導(dǎo)致機(jī)體糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝紊亂的慢性疾病。糖尿病可以分為4種類型，其中T2DM在所有糖尿病類型中占比例最高，同時(shí)也是目前最主要和增長(zhǎng)最快的糖尿病類型。T2DM是由于IR與胰島B細(xì)胞分泌缺陷二者共同導(dǎo)致的基因遺傳性疾病，同時(shí)T2DM又受到外界環(huán)境因素的影響，從而表現(xiàn)出個(gè)體差異。目前國內(nèi)外關(guān)于APN基因與T2DM的研究已數(shù)不勝數(shù)，大致結(jié)論如下：體內(nèi)APN水平的高低決定于APN基因，如APN某一基因位點(diǎn)發(fā)生突變，導(dǎo)致血漿APN水平減低，從而引發(fā)IR加重，進(jìn)而發(fā)生T2DM。但在APN基因與T2DM的研究中，有部分已得出陽性結(jié)論，而有些還在探索中。

卜瑞芳等〔23〕研究表明高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)是影響T2DM患者血清APN水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清APN水平與 HDL-C呈正相關(guān)；與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，T2DM及單純性肥胖患者血清APN水平明顯降低。 與此同時(shí)關(guān)于APN基因多態(tài)性與T2DM關(guān)系的研究也越來越多，但研究結(jié)果卻各不相同。研究〔22〕顯示SNPs-11391G→A和+276G→T 與血漿APN濃度有顯著的相關(guān)性，其和肥胖、IR及增加患T2DM的危險(xiǎn)性密切相關(guān)，而+45T→G對(duì)APN的濃度沒有影響。但卜瑞芳等〔23〕認(rèn)為糖尿病人群中G等位基因多見，攜帶等位基因G的患者血清APN低水平提示APN1基因SNP45多態(tài)性與肥胖、T2DM發(fā)生有關(guān)；陳青云等〔24〕研究表明，在廣西漢族人群里，APN基因SNPs+45GG基因型中的 HDL-C較TT基因型頻率低；前者較后者更易產(chǎn)生IR,但漢族人群SNPs+45基因型與T2DM及肥胖無關(guān)，同時(shí)在廣西地區(qū)壯族人群中APN基因 SNPs+45 的基因型與T2DM仍存在差異，此研究結(jié)果與李奕平等〔25〕研究結(jié)果相同，而與王燕等〔26〕的研究結(jié)果相反。

國外對(duì)APN的研究發(fā)現(xiàn)，與日本人T2DM發(fā)病明顯相關(guān)的是SNP+45T→G和+276G→T〔27〕，而在對(duì)德國和高加索人研究中發(fā)現(xiàn)肥胖及IR與 SNP+45T→G與+276G→T構(gòu)成的單倍型密切相關(guān)，而這種關(guān)系在法國及瑞典高加索人群中卻未得到充分證實(shí)〔6，8，28〕。導(dǎo)致研究結(jié)果各不相同的原因可能是T2DM是多個(gè)微小基因的突變與環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的，因此在不同地區(qū)及種族的人群中可能得出不同的結(jié)論。

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〔2016-07-15修回〕

(編輯 郭 菁)

內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生廳課題(201303101)

韓立坤(1976-)，女，主任醫(yī)師，主要從事糖尿病及并發(fā)癥的診治研究。

毛 宇(1991-)，女，碩士在讀，主要從事糖尿病及并發(fā)癥的診治研究。

R589.9

A

1005-9202(2017)05-1283-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.112

1 內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院