在人類癌細(xì)胞中丙烯醛優(yōu)先損害核仁并引發(fā)核糖體應(yīng)激和細(xì)胞凋亡

丙烯醛( acrolein) 是一種高效的細(xì)胞毒性和DNA損傷誘導(dǎo)物，在環(huán)境中普遍存在并在煙草煙霧中含量豐富。丙烯醛也是抗癌藥物環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺的一種活性細(xì)胞毒性代謝物。丙烯醛發(fā)揮其抗癌活性和細(xì)胞毒性的機(jī)制尚不清楚。Wang等發(fā)現(xiàn)，丙烯醛在具有不同p53活性的人類癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞毒性和細(xì)胞死亡。丙烯醛優(yōu)先結(jié)合核仁核糖體DNA( ribosomal DNA，rDNA) 以形成丙烯醛-脫氧鳥苷加合物，并誘導(dǎo)對rDNA 和核糖體RNA( ribosomal RNA，rRNA) 的氧化損傷。丙烯醛觸發(fā)核糖體應(yīng)激反應(yīng)，抑制rRNA 合成，減少RNA聚合酶I結(jié)合到rRNA基因的啟動子，破壞核仁完整性，并損害核糖體生物合成和多核糖體形成。在A549 和HeLa 細(xì)胞( 分別為p53 活化和p53 失活的細(xì)胞) 中，丙烯醛導(dǎo)致MDM2 水平增加并磷酸化。此外，丙烯醛增強(qiáng)核糖體蛋白RPL11 與MDM2 的結(jié)合，并減少p53 和E2F-1 與MDM2 的結(jié)合，導(dǎo)致A549 細(xì)胞中p53 的穩(wěn)定/活化，以及A549 和HeLa 細(xì)胞中E2F-1 的降解。作者提出，丙烯醛誘導(dǎo)核糖體應(yīng)激，導(dǎo)致激活MDM2 與RPL11-MDM2 結(jié)合，從而激活p53 和增強(qiáng)E2F1 降解，這兩個進(jìn)程一起誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞死亡。