董駿銘， 崔南南

(1. 天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病研究所,天津 300192; 2.天津市海河醫(yī)院,天津 300350)

氟康唑預(yù)防及治療肺部真菌感染療效的Meta分析

董駿銘1， 崔南南2

(1. 天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病研究所,天津 300192; 2.天津市海河醫(yī)院,天津 300350)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)氟康唑預(yù)防和治療肺部真菌感染的療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、Medline、EMbase、PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2015年7月，查找氟康唑預(yù)防及治療肺部真菌感染的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。符合條件的RCT，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)后，采用Rev Man 5.1 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入6個(gè)研究，535例患者。氟康唑?qū)Ψ尾空婢腥镜念A(yù)防效果與伊曲康唑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.78,95%CI(0.76,4.18)，P=0.19]，臨床療效低于卡泊芬凈和伏立康唑[RR=0.75，95%CI(0.63，0.89)，P=0.001]，真菌清除率低于伏立康唑、伊曲康唑和卡泊芬凈[RR=0.70，95%CI(0.57，0.85)，P=0.0005]，發(fā)熱消退效果低于伏立康唑[RR=0.68，95%CI(0.53，0.87)，P=0.03]，患者生存率與伏立康唑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.98，95%CI(0.89，1.07)，P=0.65]，不良反應(yīng)發(fā)生率與伊曲康唑[RR=1.67，95%CI(0.45，6.21)，P=0.45]、伏立康唑[RR=1.07,95%CI(0.77,1.50)，P=0.69]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，優(yōu)于卡泊芬凈[RR=3.25,95%CI(1.31,8.08)，P=0.01]。結(jié)論：氟康唑可作為肺部真菌感染的預(yù)防性用藥，而療效遜于伏立康唑、伊曲康唑和卡泊芬凈。

氟康唑，肺部，真菌，Meta分析

近年來(lái)，肺部真菌感染患者日漸增多，除基礎(chǔ)病終末期、移植后免疫抑制劑的使用等真菌高危易感因素外，也可見(jiàn)原發(fā)性肺部真菌感染。肺部真菌感染是由真菌引起的肺部疾病，主要包括肺和支氣管的真菌性炎癥以及相關(guān)病變，也可包括胸膜甚至縱膈等部位。由于該病臨床表現(xiàn)多種多樣及缺乏特異性，診斷方法有限，真菌培養(yǎng)結(jié)果易受多種因素干擾，且各抗真菌藥物對(duì)不同真菌有效性差異明顯、不良反應(yīng)較多等諸多原因，肺部真菌感染病死率高，已逐漸成為全球面臨的問(wèn)題。常用抗真菌藥物主要包括多烯類、氮唑類和棘白菌素類。其中氮唑類藥物氟康唑價(jià)格較低，臨床應(yīng)用廣泛[1，2]，是指南推薦藥物之一。但亦有報(bào)道[3]，肺部真菌感染菌種極具耐藥性變化，對(duì)氟康唑在肺部真菌感染中的應(yīng)用存在爭(zhēng)議。本文通過(guò)Meta分析方法，評(píng)價(jià)氟康唑預(yù)防及治療肺部真菌感染的效果，為臨床提供偱證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入有關(guān)氟康唑預(yù)防及治療肺部真菌感染的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡>12 周歲易繼發(fā)肺部真菌感染或經(jīng)證實(shí)有肺部真菌感染的患者。

1.1.3 干預(yù)措施與對(duì)照措施 試驗(yàn)組為氟康唑，對(duì)照組為其他抗真菌藥或陰性干預(yù)措施(如安慰劑、無(wú)抗真菌治療等)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①真菌感染率，②臨床療效，③發(fā)熱消退例數(shù)，④真菌清除率，⑤不良反應(yīng)發(fā)生率，⑥生存率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，②在治療過(guò)程中繼發(fā)交叉感染(細(xì)菌)者，③治療前7 d有全身抗真菌治療。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、EMbase、Cochrane 圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)以及中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、全國(guó)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普資訊，VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年7月文獻(xiàn)，未限制文獻(xiàn)語(yǔ)種。手工檢索相關(guān)會(huì)議的論文集，同時(shí)追查納入研究的參考文獻(xiàn)，如果資料不全，與作者聯(lián)系獲取相關(guān)資料。運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式，中文文獻(xiàn)檢索主題詞：“氟康唑”、“肺”、“真菌”；英文文獻(xiàn)檢索主題詞：“fluconazole”、“l(fā)ung diseases”、“fungal”，并限定為“clinical trail”or“randomized controlled trail”。

1.4 文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)提取 所有文獻(xiàn)均由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立按照納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，經(jīng)閱讀題目和摘要后，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。2名評(píng)價(jià)者共同決定文獻(xiàn)是否納入，如有分歧通過(guò)討論或經(jīng)第三人裁定。用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者年齡、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程、樣本量、結(jié)局指標(biāo)。由2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取資料，意見(jiàn)不同時(shí)通過(guò)討論或提請(qǐng)第三方?jīng)Q定。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad改良法評(píng)價(jià)納入RCT的質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為有效性和安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)表示。在合并數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析前，先采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.1)，若各研究結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí)(P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析，計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，反之(P≤0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，必要時(shí)，進(jìn)行亞組分析。

1.7 敏感性分析 通過(guò)剔除質(zhì)量較差的研究后，結(jié)論的差異及選擇不同統(tǒng)計(jì)模型時(shí)，效應(yīng)合并值點(diǎn)估計(jì)和95%可信區(qū)間的差異進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到325篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選，共納入6項(xiàng)研究[1-6]。

2.2 納入研究的基本信息 納入6項(xiàng)研究，共535例患者，其中2項(xiàng)研究納入的是氟康唑預(yù)防肺部真菌感染，4項(xiàng)研究納入的是氟康唑治療肺部真菌感染。納入研究的基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 6項(xiàng)研究均為RCT，對(duì)隨機(jī)方法、盲法及分配隱藏未作明確描述，Jadad改良評(píng)分均為2分。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 氟康唑預(yù)防肺部真菌感染 有2 項(xiàng)研究報(bào)道了氟康唑?qū)Ψ尾空婢腥镜念A(yù)防，共168例患者。各研究間有異質(zhì)性(P=0.000 7)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并且根據(jù)干預(yù)措施不同進(jìn)行了亞組分析，見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，氟康唑組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.45，95%CI(0.21，0.98)，P=0.04]。亞組分析結(jié)果顯示：①氟康唑vs陰性干預(yù)措施：各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.20)。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.31，95%CI(0.20，0.47)，P<0.000 01]。氟康唑?qū)Ψ尾空婢A(yù)防有效。②氟康唑vs伊曲康唑：兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.78,95%CI(0.76,4.18)，P=0.19]。

2.4.2 氟康唑治療肺部真菌感染

2.4.2.1 臨床療效 有3項(xiàng)研究報(bào)道了氟康唑?qū)Ψ尾空婢腥局委煹呐R床療效，共199例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.52)，采用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖2。氟康唑組與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.75，95%CI(0.63，0.89)，P=0.001]。對(duì)照組治療效果優(yōu)于氟康唑組。

圖1 氟康唑預(yù)防肺部真菌感染的Meta分析森林圖

圖2 氟康唑治療肺部真菌感染臨床療效的Meta分析森林圖

2.4.2.2 真菌清除率 有3項(xiàng)研究報(bào)道了氟康唑?qū)Ψ尾空婢那宄?，?84例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，氟康唑組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.70，95%CI(0.57，0.85)，P=0.000 5]。對(duì)照組肺部真菌清除率更高。

圖3 氟康唑?qū)Ψ尾空婢宄实腗eta分析森林圖

2.4.2.3 發(fā)熱消退例數(shù) 有1項(xiàng)研究報(bào)道了氟康唑治療肺部真菌感染的發(fā)熱消退例數(shù)，共100例患者，見(jiàn)圖4。結(jié)果顯示，氟康唑組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.68，95%CI(0.53，0.87)，P=0.03]。對(duì)照組肺部真菌感染的發(fā)熱消退優(yōu)于氟康唑組。

圖4 氟康唑治療肺真菌感染發(fā)熱消退例數(shù)的Meta分析森林圖

2.4.2.4 患者生存率 有1項(xiàng)研究報(bào)道了氟康唑治療肺部真菌感染的生存率，共100例患者，見(jiàn)圖5。結(jié)果顯示，氟康唑組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.98，95%CI(0.89，1.07)，P=0.65]。

圖5 氟康唑治療肺真菌感染生存率的Meta分析森林圖

2.4.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 有3項(xiàng)研究報(bào)道了氟康唑治療肺部真菌感染的不良反應(yīng)發(fā)生率，共184例患者。各研究間有異質(zhì)性(P=0.06)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并且根據(jù)干預(yù)措施不同進(jìn)行了亞組分析，見(jiàn)圖6。結(jié)果顯示，氟康唑組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.66，95%CI(0.76，3.63)，P=0.21]。亞組分析結(jié)果顯示：①氟康唑vs伊曲康唑：結(jié)果顯示，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.67，95%CI(0.45，6.21)，P=0.45]。②氟康唑vs伏立康唑：結(jié)果顯示，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.07,95%CI(0.77,1.50)，P=0.69]。③氟康唑vs卡泊芬凈：結(jié)果顯示，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.25,95%CI(1.31,8.08)，P=0.01]。氟康唑的不良反應(yīng)發(fā)生率低于卡泊芬凈組。

圖6 氟康唑治療肺真菌感染不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.5 敏感性分析 通過(guò)改變統(tǒng)計(jì)模型前后，結(jié)論的差異發(fā)現(xiàn)，所有的研究結(jié)果除不良反應(yīng)發(fā)生率，氟康唑均具有較低敏感性，具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，見(jiàn)表2。

表2 敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚分析 由于各亞組納入研究數(shù)量較少，漏斗圖法評(píng)判偏倚的意義不大，且納入均為陽(yáng)性結(jié)果研究，不排除陰性結(jié)果文章未行發(fā)表，存在發(fā)表偏倚的可能。各研究中對(duì)隨機(jī)方法、分配隱藏未做具體描述，因而不能排除分配偏倚和實(shí)施偏倚。

3 討論

通過(guò)分析，氟康唑?qū)Ψ尾空婢腥居蓄A(yù)防作用，預(yù)防效果與伊曲康唑相近，但其價(jià)格較低，作為預(yù)防用藥的性價(jià)比較高，而其臨床療效、真菌清除率、發(fā)熱消退效果均低于各對(duì)照組藥物，生存率及不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異，并不優(yōu)于其他藥物，不應(yīng)作為治療首選。肺部真菌感染的真菌主要包括念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌、肺孢子菌等，在排除定植、寄生等情況的侵襲性肺部真菌感染中，曲霉菌及隱球菌感染率較高，鮮有念珠菌。而氟康唑?qū)Π啄钪榫?、隱球菌和球孢子菌有較高活性，對(duì)克柔、光滑念珠菌效果較差，對(duì)曲霉菌無(wú)效。目前接受抗真菌藥物治療的肺部真菌感染患者，通過(guò)組織培養(yǎng)進(jìn)行確診的較少[10]，臨床診斷擬診較多，痰培養(yǎng)等分泌物檢測(cè)結(jié)果顯示念珠菌感染率高但易受多種因素干擾[11]，在藥物的選擇上，經(jīng)驗(yàn)性用藥對(duì)治療結(jié)果影響較大，此次Meta分析所得出的分析結(jié)果，經(jīng)敏感性分析，穩(wěn)定性較高，可作為臨床用藥的參考，但由于納入的臨床試驗(yàn)樣本量較小，且對(duì)隨機(jī)方法、盲法及分配隱藏的描述不明，今后仍需更大樣本、更優(yōu)質(zhì)量的系統(tǒng)分析。

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2016-05-14

R978.5 R56

A

1006-5687(2016)04-0025-05