廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405

茶多酚抗動脈粥樣硬化研究概況

高俊延萬仁濤

廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405

茶多酚是存在于天然茶葉中的一種抗氧化有機物，具有多種生物活性，且低毒高效，在人體中發(fā)揮強大的保健作用。近年來的流行病學調(diào)查和各種體內(nèi)外實驗表明，茶多酚能夠抗動脈粥樣硬化，降低動脈粥樣硬化的發(fā)病率和死亡率?，F(xiàn)就近年來茶多酚抗動脈粥樣硬化的作用及其機制研究進行綜述。

茶多酚;動脈粥樣硬化;研究概況

中國是茶的原產(chǎn)地，也是茶文化的發(fā)源地。茶的藥用價值自古就受到廣泛認同，《神農(nóng)本草經(jīng)》載:“神農(nóng)嘗百草，日遇七十二毒，得茶乃解”。隨著科學對茶研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)茶葉的提取成分茶多酚(Tea Polyphenol, TP)對人體有保健作用，TP又叫茶單寧、茶鞣質(zhì)，是茶的主要活性成分，TP中含量較多的是兒茶類化合物，主要包括兒茶素、沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯以及沒食子兒茶素沒食子酸酯四種物質(zhì)。TP具有抗腫瘤、減肥、降壓、抗氧化、清除自由基、抗衰老等多種作用，尤其在抗AS方面作用突出。

1 TP降低AS的發(fā)病率

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是臨床常見疾病，是缺血性心腦血管病的主要病理基礎，AS的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，其發(fā)病涉及多種危險因素，臨床缺乏有效的防治藥物。AS及其并發(fā)癥是導致心血管疾病的重要病理基礎，而心血管疾病已經(jīng)成為二十一世紀醫(yī)療界的一大難題。近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，AS的發(fā)生率和死亡率具有升高趨勢，發(fā)病年齡也趨向年輕化。AS形成與人體多種因素密切相關，主要有血漿的脂代謝失衡、LDL的氧化修飾、炎癥因子的作用以及血管內(nèi)皮的損傷等。

Jun Pang等[1]的meta分析結(jié)果表明，不同的綠茶消費量與心肌梗死以及LDL水平等顯著相關，即攝入的TP對上述病情更為有利。茶葉中的TP能抑制高血脂的生成及減少相關有害細胞因子的產(chǎn)生等，從而有效地降低AS的發(fā)生率。大量的實驗研究[2]表明TP對AS的防治具有較好的作用。鄧祖躍等[3]將24 只健康雄性純種新西蘭大白兔進行分組實驗，通過對比發(fā)現(xiàn)在相同條件下TP能夠減少兔AS斑塊的面積，從而降低AS的發(fā)生率。這一系列的研究成果表明，TP在減少AS的發(fā)病率方面發(fā)揮著一定的作用。

2 TP抗AS的機制

2.1 調(diào)血脂 高血脂是形成AS的重要因素。脂蛋白脂酶(Lipoprotein lipase，LPL)[4]、肝脂酶(Hepatic lipase，HL)[5]為脂質(zhì)代謝的重要酶，在AS發(fā)生發(fā)展過程中，血漿LPL、HL的活性會發(fā)生改變，而TP在抗AS的過程中也會對LPL與HL的活性產(chǎn)生影響。例如，在單核巨噬細胞膜上的LPL活性極低而表現(xiàn)出“配體”功能，促進極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)等進入細胞內(nèi)，能使巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎鸞6]，導致AS的發(fā)生。TP能夠調(diào)節(jié)血脂代謝來降低AS的發(fā)生率。有研究[7]表明，通過向大鼠喂食烏龍茶和綠茶葉，大鼠的體重及其血漿甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白等顯著降低，其中表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin Gallate EGCG)起主要作用。TP的主要成分兒茶素類給營養(yǎng)性肥胖的大鼠喂養(yǎng)后，大鼠的血清三酰甘油、總膽固醇量和游離脂肪酸均有所下降，而正常飲食大鼠血清各生化指標沒有變化[8]。李春穎等[9]研究表明，高脂喂養(yǎng)9周后，大鼠血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 含量明顯升高，但預防性地給予TP后，大鼠血清TG、TC、LDL- C 含量明顯降低，HDL- C含量升高，提示TP能改善大鼠脂質(zhì)代謝紊亂，降低血脂從而抗AS。以上研究成果提示TP能夠通過調(diào)血脂來降低AS的發(fā)病率。

2.2 抵抗LDL氧化修飾 由于氧化應激引起的細胞和組織損傷與心血管疾病以及AS等的病因密切相關，所引起的心血管疾病每年在全世界造成約1700萬人死亡[10]。 氧化應激是引起AS的重要因素，因為其在AS的早期階段在低密度脂蛋白氧化中起重要作用。LDL由VLDL轉(zhuǎn)化而來，其功能主要是把膽固醇從肝內(nèi)運輸?shù)礁瓮猓獫{中大部分的膽固醇是由LDL運輸。如果LDL的代謝發(fā)生障礙，會導致血漿LDL升高，進一步影響膽固醇水平，膽固醇積聚在管壁，則可能引起AS。且LDL的氧化修飾能夠影響到AS的形成，LDL中一旦出現(xiàn)過氧化脂質(zhì)，則可迅速擴增,使自由基數(shù)劇增,從而導致脂肪酸鏈廣泛斷裂,此時可產(chǎn)生多種短鏈化合物,這種氧化修飾會受到血漿中抗氧化劑的抑制。因此,有效地抑制LDL的氧化修飾對防治AS具有重要意義[11]。 TP是LDL氧化修飾的強抑制劑，對LDL的氧化修飾有很好的拮抗作用。TP清除自由基的能力已被大量實驗證實，其清除自由基的能力是維生素C的64倍[12]。 Yokozawa等[13]在膽固醇喂養(yǎng)的大鼠身上對綠茶多酚和普羅布考的抗氧化活性做了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)綠茶多酚和普羅布考均可提高血清抗氧活性并且有效抑制LDL的氧化修飾。趙秀蘭等[14]的實驗也表明，在高脂飼料誘發(fā)動物模型過程中，同時給予TP,可降低實驗家兔血清中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的水平,誘導抗氧化酶GSH-Px、SOD活性的增高,并在一定程度上減輕實驗動物AS的程度,說明TP可能是通過提高機體抗氧化能力,阻止LDL的氧化,發(fā)揮抗AS的作用。

2.3 抗炎 炎癥在AS等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。有學者[15]認為AS是由炎癥、炎癥細胞和炎癥介質(zhì)相互作用導致內(nèi)皮細胞受損形成的。炎癥因子的過量釋放，破壞內(nèi)皮細胞正常的生理功能，促使內(nèi)皮細胞損傷介導AS的生成。有報道[16-17]稱TP具有抗炎作用。Ramesh 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠致動脈粥樣飲食與EGCG(100mg/ kg)喂養(yǎng)45 d后，能夠明顯抑制C反應蛋白(CRP)表達水平，降低紅細胞沉降率、總白細胞數(shù)等多種炎癥血液學參數(shù)，提示EGCG能夠通過抑制炎癥發(fā)生從而阻礙AS的形成。此外在各種炎癥性疾病發(fā)展中TNF-α是一種十分重要的介質(zhì)，其可能通過損傷內(nèi)皮細胞、促進單核細胞和血管內(nèi)皮細胞的粘附、促進血管平滑肌細胞的增殖等作用，影響動脈粥樣斑塊的發(fā)生發(fā)展[19]。Wahyudi等[20]臍靜脈內(nèi)皮細胞實驗提示通過抑制NF-κB的激活，綠茶多酚可以顯著地抑制氧化LDL引起的致炎細胞因子TNF-α的表達，從而發(fā)揮抗炎作用，進一步減少AS的形成。 Dongmei Shan等[21]通過研究得出結(jié)論建議EGCG通過下調(diào)NF-kB和上調(diào)PPARg從而表現(xiàn)出炎癥調(diào)節(jié)作用,因為PPAR在內(nèi)皮細胞中表達，并且在這些細胞中可能表現(xiàn)出抗炎性質(zhì)。系列實驗研究表明，TP可通過抗炎作用降低AS的發(fā)生率。

2.4 保護血管內(nèi)皮細胞 血管內(nèi)皮細胞(EC)功能障礙強烈地誘導心血管疾病的發(fā)展。AS普遍存在血管內(nèi)皮細胞功能障礙，其中內(nèi)皮細胞介導的一氧化氮合成障礙[22]以及內(nèi)皮素與一氧化氮的平衡失調(diào)是其重要原因。調(diào)節(jié)一氧化氮和內(nèi)皮素的平衡，有助于維持血管的正常功能，降低AS的發(fā)生率。正常的內(nèi)皮細胞可以調(diào)節(jié)血管緊張度，并能夠分泌抗凝物質(zhì)，防止炎癥細胞粘附和聚集。當內(nèi)皮細胞受損時，血管的張力和粘附分子的表達會發(fā)生異常，就很有可能導致AS。鄭運江等[23]通過實驗觀察到TP同卡托普利一樣能夠有效保護血管內(nèi)皮細胞功能，減輕內(nèi)皮細胞的形態(tài)學損傷，且大劑量的TP效果強于卡托普利。Kazuo Yamagata Ph.D.等[24]研究發(fā)現(xiàn)，表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(TP的活性成分)通過類似于高密度脂蛋白的信號傳導途徑抑制粘附分子的表達，并涉及Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II、肝激酶B和磷脂酰肌醇3-激酶表達的誘導，有助于內(nèi)皮細胞的抗氧化活性以及增加保護蛋白，從而增加血管內(nèi)皮細胞抗AS的能力。

2.5 其它機制 AS斑塊的發(fā)生發(fā)展過程中病理性免疫反應存在多個環(huán)節(jié)，包括免疫復合物、補體在AS斑塊內(nèi)的沉積，免疫細胞在血管內(nèi)壁的浸潤；循環(huán)中AS斑塊內(nèi)免疫介質(zhì)的合成等。TP能有效抑制斑塊的進展，并且降低IgG型IC的沉積以及巨噬細胞的浸潤，存在一定的量效關系，一定條件下還能達到與辛伐他汀相似的效果。李鴻飛[25]對40只雄性新西蘭大兔進行實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TP具有抗AS的作用，并推測TP可能通過減少巨噬細胞在斑塊內(nèi)的浸潤，在某種程度上阻斷抗原信息的傳遞及免疫細胞的激活，抑制抗體生成，從而抑制IC在斑塊內(nèi)的沉積，減少AS的形成。此外，腸道微生物對高脂食物的消化分解功能也往往會影響到脂類的代謝，從而進一步影響血脂水平和AS的形成。而TP的主要成分兒茶素對調(diào)節(jié)腸道微生物的活性發(fā)揮著一定的作用。Axling 等[26]研究了綠茶提取物和植物乳桿菌對高脂喂養(yǎng)的小鼠腸道微生物群和脂代謝的影響，發(fā)現(xiàn)綠茶能夠顯著的減少小鼠體脂肪含量以及肝臟中 TG 和 TC 聚集，進一步降低AS發(fā)生的幾率。

3 小結(jié)

綜上所述，TP能通過調(diào)血脂、抵抗LDL的氧化修飾作用、保護血管內(nèi)皮細胞的功能以及抗炎作用來拮抗AS；TP能夠有效減少脂肪的在血管壁的堆積，保護血管內(nèi)皮細胞，降低AS的發(fā)生率。作為天然產(chǎn)品茶葉的提取物，TP低毒高效，在防治心血管疾病方面作用十分廣泛，隨著分離和提純技術的提高，以及不斷的深入研究，TP對于AS的防治具有一定的應用價值。另外，近10 年TP來已被廣泛應用于食品、日用品等領域，近期也有應用TP抗菌、除臭等報道，但機制目前還未明確，還有待進一步研究。

[1]Jun Pang,Zheng Zhang,Ming Bai,et al.Green tea consumption and risk of cardiovascular and ischemic related diseases:A meta-analysis[J].International Journal of Cardiology,2016,202(1):967-974.

[2] Khan N,Mukhtar H.Tea and health:studies in humans[J].Current Pharmaceutical Design,2013,19(34):6141-6147.

[3] 鄧祖躍,康樺,辛艷飛,等.茶多酚對實驗性動脈粥樣硬化兔的血脂及炎癥因子的影響[J]. 中國臨床藥理學與治療學,2009,14(3):279-282.

[4] 張曉剛,陳運貞.脂蛋白脂酶與動脈粥樣硬化[J].國外醫(yī)學臨床生物化學與檢驗學分冊，2000,22(3):128-129．

[5] 張曉剛,陳運貞.肝脂酶與脂蛋白代謝[J].國外醫(yī)學臨床生物化學與檢驗學分冊，2002，23(1):48-49．

[6] Babaev VR,Fazio S,Gleaves LA,et a1.Macrophage lipoprotein lipase promotes foam cell formation and atherosclerosis in vivo [J].J Clin Invest,1999,103(12):1697-1705．

[7]S.M.Chacko,P.T.Thambi,R.Kuttan,et al.Beneficial effects of green tea:a literature review[J].Chin Med,2010,5(1):13.

[8] 谷芳芳,孫躍,許剛.兒茶素對營養(yǎng)性肥胖大鼠代謝綜合征的防治作用[J].實用醫(yī)藥雜志,2010,27(9):830-832.

[9] 李春穎,李繼成,申祥鳳,等.茶多酚對大鼠動脈粥樣硬化防治作用研究[J].北華大學學報(自然科學版),2014,15(4):468-471.

[10] Fang YZ,Yang S,Wu GY.Free radicals,antioxidants,and nutrition[J].Nutrition 2002,18(10):872-879.

[11] 黃繼軫.動脈粥樣硬化與茶多酚的抗脂質(zhì)氧化[J].茶業(yè)通報,1998,20(4):6-7.

[12] 雷耀興等.茶多酚單體、復合體及其制劑清除活性氧自由基能力的研究[J].廣西醫(yī)科大學學報,1994,11(4):396-398

[13] Yokozawa T,Nakagawa T,Kitani K.Antioxidative activity of green tea polyphenol in cholesterol-fed rats[J].J Agric Food Chem,2002,50(12):3549-3552.

[14] 趙秀蘭,宮愛華,李建華,等.茶多酚抗動脈粥樣硬化機制研究[J].中國公共衛(wèi)生,2003,19(8):930-931.

[15] Conti P,Shaik-dasthagirisaeb Y.Atherosclerosis:a chronic inflammatory disease mediated by mast cells[J].Central-European Journal of Immunology,2015,40(3):380-386.

[16] Chen W J,Hu X F,Yan M,et al.Human umbilical vein endothelial cells promote the inhibitory activation of CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells via PD-L1[J]. Atherosclerosis,2016,244(1):108-112.

[17] Byun E B,Kim J H,Song D S,et al.Epigallocatechin-3-gallate-mediated Tollip induction through the 67-kDa laminin receptor negatively regulating TLR4 signaling in endothelial cells[J].Immunobiology,2014,219(11):866-872.

[18] Ramesh E，Geraldine P,Thomas PA.Regulatory effect of epigallocatechin gallate on the expression of C-reactive protein and other inflammatory markers in an experimental model of atherosclerosis[J].Chem Biol Interact,2010,183(1):125-132.

[19] 王齊明.茶及茶多酚在冠狀動脈性心臟病發(fā)生發(fā)展的作用[J].心血管病學進展, 2009,30(3):463-467.

[20] Wahyudi S,Sargowo D.Green tea polyphenols inhibit oxidized LDL-induced NF-κB activation in human umbilical vein endothelial cells[J].Acta Med Indones,2007,39(2):66-70.

[21] Dongmei Shan,Yishi Fang,Yiyi Ye, et al.EGCG reducing the susceptibility to cholesterol gallstone formation through the regulation of inflammation[J].Biomedicine & Pharmacotherapy,2008,62(10):677-683.

[22] 呂炳強,范英昌,孫連勝.丹酚酸B.丹參酮 IIA 對動脈粥樣硬化家兔血清一氧化氮及甘油三酯的影響[J].天津中醫(yī)學院學報,2006,25(1):32.

[23] 鄭運江,俞國華,金孝岠.茶多酚干預內(nèi)皮細胞損傷作用研究[J].中藥藥理與臨床,2005，21(6):227-230．

[24] Kazuo Yamagata Ph.D.,Motoki Tagami M.D.,Yukio Yamori Ph.D.,M.D.Dietary polyphenols regulate endothelial function and prevent cardiovascular disease[J].Nutrition,2015,31(1):28-37.

[25] 李鴻飛,張曉剛,任玉華.茶多酚對兔動脈粥樣斑塊中免疫因素的影響[J].重慶醫(yī)科大學學報,2010,35(2):227-230．

[26] Axling U,Olsson C,Xu J.Green tea powder and Lactobacillus plantarum affect gut microbiota,lipid metabolism and inflammation in high-fat fed C57BL/6J mice[J]. Nutr Metab (Lond),2012,9(1):105.

ResearchSituationofTeaPolyphenolsAnti-Atherosclerosis

GAO Junyan WAN Rentao

Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

Tea Polyphenol (TP) is a kind of antioxidant organic substance which exists in natural tea leaves. It has a lot of biological activity as well as low toxicity and high efficiency. It plays a great role in the health of human. In recent years, epidemiological investigation and a variety of in vitro and in vivo experiments show that tea polyphenols have hypolipidemic effect, which can resist atherosclerosis (Atherosclerosis, referred to AS), reduce the incidence and mortality of AS . This article will do a review about the role of tea polyphenols against atherosclerosis and its mechanism of action in recent years.

Tea Polyphenol；Atherosclerosis; Research Situation

文獻綜述

高俊延(1996-)，男，漢族，本科在讀，研究方向為中醫(yī)內(nèi)科學。E-mail:302729176@qq.com

R543.5

A

1007-8517(2017)23-0054-03

2017-10-26 編輯：穆麗華)